新規開発の染色体テロメアGテイルの測定を指標としたがん・染色体異常のリスク評価

• Project/Area Number: 18014019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 田原 栄俊 Hiroshima University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00271065)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥11,100,000 (Direct Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2007: ¥5,700,000 (Direct Cost: ¥5,700,000); Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
• Keywords: リスク診断 / がん / テロメア / 早期診断 / G-tail / DNA障害 / 染色体安定性

Research Abstract

本年度は、各種がん疾患におけるG-tail長を調べるためのG-tail長測定の確率と臨床検体の大規模採取によるがん診断のリスク評価を目的として研究を行った。G-tailの急激な短縮がin vitroで再現できるかについても研究し、G-tail測定の優位性を検証した。
1.種々のがん細胞株におけるテロメア、テロメアG-tail長の測定によるテロメア長とG-tailの相関関係の検証
● 種々の臓器由来のがん細胞株を約50種類に対して、ゲノムDNAを精製し、G-tail telomere HPA法にて測定し定量した。その結果、培養がん細胞において全テロメア長とG-tailは非常によく相関することが明らかになった。
2.細胞にアポトーシス誘導する条件下で全テロメア長とG-tailはどのように変化するかを検証した。
● テロメア標的薬剤は、短期に細胞がアポトーシスを誘導する濃度で全テロメア長の短縮を誘導せず、G-tailの短縮を顕著に誘導しうることを明らかにした。既存の抗がん剤では、そのような現象はみられなかった。In vivoにおいてもテロメアに対するDNA障害やストレス、薬剤により全テロメア長に影響を及ぼさずG-tailの短縮を誘導しうる可能性が示唆された。
臨床検体を用いたG-tai1測定によるがん診断リスクを行うため、胃がん、大腸がんなどについて検討を行い、健常人に比べてがん患者においてテロメア長、G-tai1ともに効率よく測定および評価できる臨床現場とG-tail測定の効率的なシステムが構築できた。実際に、これら検体にっいてG-tai1を測定したところ、患者群において、テロメア長が健常人レベルであるのにG-tai1が健常人にくらべて短い事例があり、G-tai1測定の有効性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Telomere elongation by a mutant tankyrase 1 without TRF1 poly(ADP-ribosyl)ation. (2008)
  • Author(s): Muramatsu, Y.
  • Journal Title: Exp Cell Res 314 Pages: 1115-1124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of menin in the regulation of telomerase activity in normal and cancer cells. (2008)
  • Author(s): Hashimoto, M.
  • Journal Title: Int J Oncol (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative proteomic analysis of human breast epithelial celIs with differential telomere length. (2007)
  • Author(s): Yu, L. R.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 356 Pages: 942-947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immortalization and characterization of pleomorphic adenoma cells by transfection with the hTERT gene. (2007)
  • Author(s): Kitagawa, M.
  • Journal Title: Int J Oncol 31 Pages: 339-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immortalization and characterization of human dental pulp cells with odontoblastic differentiation. (2007)
  • Author(s): Kitagawa, M.
  • Journal Title: Arch Oral Biol 52 Pages: 727-731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Telomerase activation induces elongation of the telomeric single-stranded overhang, but does not prevent chromosome aberrations in human vascular endothelial cells. (2007)
  • Author(s): Anno, K.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 353 Pages: 926-932
• [Journal Article] G-Quadruplex stabilization by telomestatin induces TRF2 protein dissociation from telomeres and anaphase bridge formation accompanied by loss of the 3' telomeric overhang in cancer cells. (2006)
  • Author(s): Tahara, H.
  • Journal Title: Oncogene 25 Pages: 1955-1966
• [Journal Article] Potl deficiency initiates DNA damage checkpoint activation and aberrant homologous recombination at telomeres. (2006)
  • Author(s): Wu, L.
  • Journal Title: Cell 126 Pages: 49-62
• [Journal Article] POTlb protects telomeres from end-to-end chromosomal fusions and aberrant homologous recombination. (2006)
  • Author(s): He, H.
  • Journal Title: Embo Journal 25 Pages: 5180-5190
• [Journal Article] Mitogenic signalling and the pl6INK4a-Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence. (2006)
  • Author(s): Takahashi, A.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 8 Pages: 1291-1297
• [Journal Article] Characterization of established cementoblast-like cell lines from human cementum-lining cells in vitro and in vivo. (2006)
  • Author(s): Kitagawa, M.
  • Journal Title: Bone 39 Pages: 1035-1042
• [Presentation] 不死化ヒト胎児肝細胞における機能解析 (2008)
  • Author(s): 小野 妙子
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 天然物由来テロメア標的抗がん剤の開発 (2008)
  • Author(s): 小島 安由里
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 臨床検体を用いたG-tail assay法の開発 (2008)
  • Author(s): 青木 絵里子
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] テロメラーゼ誘導化合物スクリーニング系の構築 (2008)
  • Author(s): 池田 敏郎
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] テロメア維持機構におけるテロメアー本鎖突出末端の重要性 (2007)
  • Author(s): 田原 栄俊
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] Concanamycin B induces telomere G-tail reduction and apoptosis through inhibition of hTERT transcription. (2007)
  • Author(s): Hidetoshi Tahara
  • Organizer: American Association for Cancer Research "The Role of Telomeres and Telomerase in Cancer Research"
  • Place of Presentation: San Francisco, California
  • Year and Date: 2007-12-07
• [Presentation] HUVECにおけるhTERT遺伝子によるテロメアG-tail延長正常細胞機能維持 (2007)
  • Author(s): 阿武 久美子
  • Organizer: 第15回広島がんセミナー
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2007-11-11
• [Presentation] ヒト線維芽細胞の老化に伴うヒストンデアセチラーゼ2(HDAC2)の転写抑制 (2007)
  • Author(s): 山中 祐介
  • Organizer: 第15回広島がんセミナー
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2007-11-11
• [Presentation] ヒト線維芽細胞の老化に伴うヒストンデアセチラーゼ2(HDAC2)の転写抑制 (2007)
  • Author(s): 山中 祐介
  • Organizer: 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] hTERTによるヒト血管内皮細胞におけるテロメアG-tailの延長と正常細胞の機能維持 (2007)
  • Author(s): 阿武 久美子
  • Organizer: 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] Possible new anti-cancer drugs targeting telomeric end structures (2007)
  • Author(s): Hidetoshi Tahara
  • Organizer: 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-04
• [Presentation] テロメアを標的にした新規抗がん剤の開発 (2007)
  • Author(s): 田原 栄俊
  • Organizer: がん分子標的治療研究会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター
  • Year and Date: 2007-07-06
• [Presentation] テロメラーゼ遺伝子hTERTの発現を制御する生理活性物質の探索 (2007)
  • Author(s): 嶋本 顕
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー研究会
  • Place of Presentation: 京都大学時計台百年記念館
  • Year and Date: 2007-05-09
• [Presentation] G-TAIL TELOMERE HPA: APPLICATION FOR MEASUREMENT OF MOUSE 3'-0VERHANGS. (2007)
  • Author(s): Akira Shimamoto
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY
  • Year and Date: 2007-05-04
• [Presentation] Induction of single stranded telomeric overhang loss in cancer cells. (2007)
  • Author(s): Hidetoshi Tahara
  • Organizer: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Los Angeles, California
  • Year and Date: 2007-04-15
• [Remarks]
  • URL: http://cell.pharm.hiroshima-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] Gテイルの測定方法及びそれを用いたキット (2006)
  • Inventor(s): 田原栄俊, 井出利憲
  • Industrial Property Rights Holder: 広島大学, 富士レビオ株式会社
  • Industrial Property Number: 2005-274523
  • Filing Date: 2006-09-21