| Project/Area Number |
18015010
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
北村 俊雄 The University of Tokyo, 医科学研究所, 教授 (20282527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川島 敏行 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10306839)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥10,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,100,000 (Direct Cost: ¥5,100,000)
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| Keywords | STAT3 / 癌 / 低分子化合物 / 阻害剤 / IL-6 |
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| Research Abstract |
我々が開発したSTAT3阻害剤スクリーニング法によって同定した低分子化合物のうち、骨髄腫細胞株の増殖抑制効果が強いRJSI-1およびRJSI-2を解析した。昨年度に報告したようにRJSI-2はSTAT3/STAT5とJAK1/2の活性化を抑制するが構造的にはキナーゼ阻害剤ではなく、キナーゼ活性も有しなかった。RSJI-2は20マイクロMの濃度でヒト骨髄腫細胞株KT3、INA6およびKMM1のin vitro増殖をほぼ完全に抑制するが、本年度は担癌マウスにおけるがん細胞増殖抑制効果を調べた。SCIDマウス背部にKMM1を注射した担癌マウスにおいて7日後からRSJI-2を投与したところ、腫瘤の増大が有意に抑制された。一方、RSJI-1もIL-6依存性細胞株の増殖を抑制したが、Jak1/2およびSTAT3のリン酸化の抑制は軽度であったが、STAT3による転写活性化を調べるルシフェラーゼアッセイではSTAT3の活性化が著明に抑制されていた。この時、興味深いことにリン酸化されたSTAT3の核内移行が抑制されていた。また、RJSI-1は活性化されたリン酸化STAT5の核内移行も阻害した。これらの結果は、活性化STAT3/5の核内移行阻害がRJSI-1の作用機序であり、RJSI-2とは異なることを示している。現在、核内移行機構のどのステップを阻害するかを確定するために、各種精製蛋白質とビアコアを利用して解析中である。
製薬会社と共同で行ったスクリーニングについては、30万化合物から1種の化合物が選別されておりこの化合物に関しては現在作用を検討中である。またRJSI-2の修飾を別の製薬企業との共同研究で開始する予定である。
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