ヒト樹状細胞活性化因子TSLPを用いた新規腫瘍特異的免疫療法の開発

• Project/Area Number: 18015028
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 渡部 則彦 Kyoto University, 医学研究科, 准教授 (50419446)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥10,800,000 (Direct Cost: ¥10,800,000); Fiscal Year 2007: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000); Fiscal Year 2006: ¥5,400,000 (Direct Cost: ¥5,400,000)
• Keywords: 癌 / 免疫 / 細胞・組織 / 生体分子 / 分化・増殖

Research Abstract

腫瘍抗原特異的T細胞のin vitroでの増殖誘導法の確立を目指して、thymic stromal lymphopoietin (TSLP)によるT細胞の増殖誘導機構の解析を平成18年度に引き続き行なった。TSLPにより活性化されたDC (TSLP-DC)では共刺激分子であるOX40リガンドとOX40の発現がともに誘導され、それらの発現がTSLP-DCによるT細胞の増殖誘導に必要であることが明らかとなった。一方、TSLPとToll様受容体(TLR)リガンドにて刺激したDCでは、IL-23の発現が誘導され、その活性化したDCによって、IL-17産生T細胞への分化誘導がおこることも明らかとなった。また、TSLP-DCと自家CD8T細胞の共培養にIL-7を添加すると、増殖誘導が増強され、セントラルメモリーCD8T細胞への分化誘導が促進された。以上から、IL-7添加下での腫瘍抗原ペプチドパルスTSLP-DCまたはOX40リガンド+MHC発現細胞による腫瘍抗原特異的CD8T細胞の増殖誘導が有望と考えられた。
一方、私達は、ヒトTSLPがDC活性化を介してT細胞の分化誘導に重要な役割を果たしていること報告してきたが、まずヒトCD4T細胞において、naiveなT細胞では、TSLPに対する機能的な受容体を発現していないが、T細胞受容体刺激にてTSLP受容体がCD4T細胞に発現誘導され、T細胞の増殖が増強されることを明らかにした。そして、ヒトCD8T細胞においても同様に、T細胞受容体刺激にてTSLP受容体が発現誘導されることを明らかにした。この誘導はCD4T細胞と比較し一過性でありT細胞受容体刺激の強度に依存して生じた。TSLP受容体を発現したCD8T細胞は、TSLPの添加によりDCを介さずとも、抗CD3抗体+抗CD28抗体刺激下において、その増殖誘導が増強された。CMV既感染のHLA-A2402陽性ドナー血単球由来のDCにCMV特異的pp65ペプチドをパルスした場合、IL-2添加と比較して、TSLPを添加することで、非特異的なCD8T細胞の増殖誘導が抑制され、CMV特異的CD8T細胞の増殖を優位に誘導できることが明らかとなり、腫瘍抗原ペプチドを用いた腫瘍抗原特異的CD8T細胞の増殖にも応用できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Small intestine Peyer's patches are major induction sites of the Helicobacter-induced host immune responses. (2008)
  • Author(s): Watanabe N, Kiriya K, Chiba T.
  • Journal Title: Gastroenterology 134 Pages: 642-643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct action of thymic stromal lymphopoietin on activated human CD4+ T cells. (2007)
  • Author(s): Rochman I, Watanabe N, Arima K, Liu YJ, Leonard WJ.
  • Journal Title: Journal of Immunology 178 Pages: 193-219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cross-priming CD8+ cytotoxic T cells induce severe Helicobacter-associated gastritis in the absence of CD4+ T cells. (2007)
  • Author(s): Fukui T, Nishio A, Okazaki K, Kasahara K, Saga K, Watanabe N, Chiba T, et. al.
  • Journal Title: Helicobacter 12 Pages: 486-497
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter- induced gastritis. (2007)
  • Author(s): Kiriya K, Watanabe N, et al.
  • Journal Title: International Immunology. 19・4 Pages: 435-446
  • NAID: 10020110345
• [Journal Article] Localized cytomegalovirus reactivation after radiotherapy for high-grade gastric lymphoma. (2007)
  • Author(s): Saga K, Watanabe N, et al.
  • Journal Title: Gastrointestinal Endoscopy. 65・3 Pages: 545-547
• [Journal Article] Rapid development of diffuse large B-cell lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori for gastric MALT lymphoma. (2007)
  • Author(s): Iwano M, Watanabe N, et al.
  • Journal Title: American Journal Gastroenterology. 101・12 Pages: 2878-2883
• [Journal Article] Human plasmacytoid pre-dendritic cells activate NK cells through glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-ligand (GITRL). (2006)
  • Author(s): Hanabuchi S, Watanabe N, et al.
  • Journal Title: Blood. 107・9 Pages: 3617-3623
• [Journal Article] Maintenance and polarization of human TH2 central memory T cells by thymic stromal lymphopoietin-activated dendritic cells. (2006)
  • Author(s): Wang YH, Watanabe N, et al.
  • Journal Title: Immunity. 24・6 Pages: 827-838
• [Presentation] Human TSLP enhances TLR-ligand-mediated IL-23 production by myeloid dendriticcells and has a potential to induce Th17 inflammatory responses. (2007)
  • Author(s): Tanaka J, Watanabe N, Kido M, Saga K, Akamatsu T, Chiba T, et. al.
  • Organizer: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • Place of Presentation: Shinagawa, Tokyo
  • Year and Date: 2007-11-21
• [Presentation] Helicobacter triggers gastric epithelial cells to produce TSLP which induces DC-mediated inflammatory Th2 responses. (2007)
  • Author(s): Kido M, Watanabe N, Tanaka J, Akamatsu T, Nishio A, Chiba T, et. al.
  • Organizer: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • Place of Presentation: Shinagawa, Tokyo
  • Year and Date: 2007-11-21
• [Presentation] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter-induced gastritis. (2007)
  • Author(s): Watanabe N, Kiriya K, Nishio A, Kido M, Saga K, Tanaka K, Chiba T, et. al.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2007
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2007-05-20