リポソーム化ビスフォスフォネートによる血管新生を介したがん治療戦略

• Project/Area Number: 18015038
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 眞弓 Kyushu University, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥10,600,000 (Direct Cost: ¥10,600,000); Fiscal Year 2007: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000); Fiscal Year 2006: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
• Keywords: ビスフオスフオネート / 血管新生 / がん治療 / トランスレーショナルリサーチ / 炎症 / がん / マクロファージ / サイトカイン / IL-1

Research Abstract

血管新生はがんの発症から増大、転移、浸潤などの悪性進展に深く関与している。近年がんの発症に慢性炎症が関与することが報告されている。又がん細胞と間質の相互作用ががんの増大に寄与していることも重要な鍵をにぎっている。我々はがんの増大および血管新生を標的とする新しい治療戦略としてがんの間質の炎症反応と浸潤マクロファージに注目して研究を続けている。現在までに炎症性サイトカインであるIL-1βを用いたマウス角膜での血管新生の系や、IL-1βを高発現している肺癌細胞移植モデル系を駆使してIL-1βが血管新生やがんの増大を誘導すること、これにはマクロファージの浸潤が関与していることを明らかにした。本研究では腫瘍応答マクロファージを標的とする目的でリボソーム化ビスフォスフォネートや選択的COX2阻害薬、デキサメサゾン、NF-κB標的薬剤を用いた。特にIL-1β高発現癌細胞により誘導されるがん移植モデル系ではこれらの薬剤により、腫瘍増大や血管新生の抑制が観察された。特にビスフォスフォネート製剤のリボソーム化はマクーロファージの標的薬剤になり、担癌マウス血中でのマクロファージ数の減少を観察すると同時にビスフォスフォネートを低濃度で投与が可能であることを示した。またin vitro、in vitroにおいてもIL-1βはNF-κBの発現を誘導することによって血管新生関連因子(IL-8, VEGFA、MMP-9)やマクロファージの走化因子(MCP・1)の発現が亢進されることを示した。またこの発現亢進はNF-κB標的薬剤により抑制されることを観察した。

Research Products

• [Journal Article] Ets Transcription factors Regulate Peroxiredoxin1 and Peroxiredoxin5 Expression through their Interaction with the High Mobility Group Protein HMGB1 (2008)
  • Author(s): Shiota, M.・Izumi, H.・Miyamoto, N.・Onitsuka, T.・Kashiwagi, E.・Kidani, A.・Hirano, G.・Ono, M.・Kuwano, M.・Naito, S.・Sasaguri, Y.・Kohno, K
  • Journal Title: J.Biol.Chem (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dexamethasone inhibits IL-1□-induced corneal neovascularization: role of NF-□B-activated stromal cells in inflammatory angiogenesis (2007)
  • Author(s): Nakao, S.・Hata, Y.・Miura, M.・Noda, K.・Kinura, Y.・Kawahara, S.・Kita, T.・Hisatomi, T.・Nakazawa, T.・Jin, Y.・Dana, R.・Kuwano, M.・Ono, M.・Ishibashi, T.・Hafezi-Moghadam, A.
  • Journal Title: Am.J.Path 171 Pages: 1058-1065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory stimuli from macrophages and cancer cells synergistically promote tumor growth and angiogenesis (2007)
  • Author(s): Kimura, Y.・Watari, K.・Fotovati, A.・Hosoi, F.・Yasumoto, K.・Izumi, H.・Kohno, K.・Umezawa, K.・Iguchi, H.・Shirouzu, K.・Takamori, S.・Kuwano, M.・Ono, M.
  • Journal Title: Cancer scicence 98 Pages: 2009-2018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Akt-dependent nuclear localisation of Y-box-binding protein 1 in acquisition of malignant characteristics by human ovarian cancer cells. (2007)
  • Author(s): Basaki, Y. et al.
  • Journal Title: Oncogene (in press)
• [Journal Article] 癌浸潤・転移における間質細胞の役割を探る (2007)
  • Author(s): 小野 真弓
  • Journal Title: 分子消化器病 4 (in press)
• [Journal Article] PTEN/Akt signaling through epidermal growth factor receptor is prerequisite for angiogenesis by hepatocellular carcinoma cells that is susceptible to inhibition by gefitinib. (2006)
  • Author(s): Ueda, S. et al.
  • Journal Title: Cancer Research 66 Pages: 5346-5353
• [Journal Article] 17β-Estradiol induces downregulation of Cap43/NDRG1/Drg-1, a putative differentiation-related and metastasis suppressor gene, in human breast cancer cells. (2006)
  • Author(s): Fotovati., A.et al.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research 12 Pages: 3010-3018
• [Journal Article] Tumor growth suppression in pancreatic cancer by a putative metastasis suppressor gene Cap43/NDRG1/Drg-1 through modulation of angiogenesis. (2006)
  • Author(s): Maruyama, Y. et al.
  • Journal Title: Cancer Research 66 Pages: 6233-3242
• [Journal Article] Bastadin 6, a spongean brominated tyrosine derivative, inhibits tumor angiogenesis by inducing selective apoptosis to endothelial cells. (2006)
  • Author(s): Aoki, S. et al.
  • Journal Title: Anti-Cancer Drugs. 17 Pages: 269-278
• [Journal Article] High expression of insulin-like growth factor binding protein-3 is correlated with lower portal invasion and better prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2006)
  • Author(s): Aishima, S. et al.
  • Journal Title: Cancer Science 97 Pages: 1182-1190
• [Journal Article] Molecular mechanisms of EGFR activation and responses to Gefitinib and other EGFR-targeting drugs. (2006)
  • Author(s): Ono, M.et al.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research 12 Pages: 7242-7251
• [Journal Article] The upregulation of type I interferon receptor gene plays a key role in hepatocellular carcinoma cells in the synergistic antiproliferative effect by 5-fluorouracil and interferon-α. (2006)
  • Author(s): Oie, S.et al.
  • Journal Title: International Journal of oncology 29 Pages: 1469-1478
• [Presentation] The role of tumor-associated macrophages in malignant cancer progression
  • Author(s): 小野 眞弓
  • Organizer: 日本癌学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
• [Book] 癌と血管新生の分子生物学 6.血管新生におけるマクロファージ系細胞の関与. (2006)
  • Author(s): 小野 眞弓
  • Total Pages: 190
  • Publisher: 南山堂
• [Patent(Industrial Property Rights)] 骨転移抑制剤 (2006)
  • Inventor(s): 平岡弘二 永田見生 桑野信彦 小野眞弓
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人 久留米大学
  • Filing Date: 2006-08-04