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染色体末端の維持機構を標的とした癌分子治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 18015047
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionJapanese Foundation For Cancer Research

Principal Investigator

清宮 啓之  Japanese Foundation For Cancer Research, 癌化学療法センター・分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥10,800,000 (Direct Cost: ¥10,800,000)
Fiscal Year 2007: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
Keywordsがん / 分子標的治療 / テロメア / テロメラーゼ / DNA損傷 / 染色体 / 遺伝子発現 / 抗がん剤 / 阻害剤 / アポトーシス / xenograft
Research Abstract

テロメラーゼ阻害剤の制がん効果は標的がん細胞のテロメア短縮を介するが、最近ではテロメア短縮に依存しない新たな制がん機序の存在も示唆されている。本研究は、がん分子標的治療への応用を目指す立場から、染色体末端維持機構の修飾によって生じる細胞応答を明らかにすることを目的とし、以下の成果を得た。1.テロメラーゼ阻害剤MST-312の新たな制がん機序MST-312のがん細胞増殖抑制効果は、テロメアが短いがん細胞ほど顕著に認められた。MST-312高感受性がん細胞株では、処理後短時間のうちにテロメアにDNA損傷応答因子が集積し、また、テロメアを検出限界以下まで消失した染色体末端が頻出した。一方、ヒトがん細胞としては例外的に極めて長いテロメアを保持したがん細胞株を複数同定し、これらの細胞株もMST-312に高感受性を示すことを見出した。染色体像を観察したところ、同剤は非テロメア部位にもDNA二本鎖切断を生じさせることが明らかになった。2.がん細胞におけるテロメラーゼの新機能テロメラーゼ触媒サブユニットhTERTを過剰発現したがん細胞株を樹立し、同酵素活性の増強とテロメア伸長を確認した。このときの遺伝子発現変化をGeneChipアレイにて網羅的に解析した。対照としてテロメア伸長因子タンキラーゼ1の過剰発現株を樹立し、同様にアレイデータを取得した。siRNAによるhTERTのノックダウン系も確立した。これらをもとにテロメラーゼの新機能を反映した発現signatureを同定すべく、アレイデータの蓄積作業を進めた。3.テロメアフィンガープリントの描出昨年度に続き、ヒトがん細胞パネル39系におけるテロメア関連因子群の蛋白質発現を定量数値化し、データベースの拡充を進めた。標準的抗がん剤の感受性フィンガープリントとのコンペア解析を実施し、発現量と感受性が有意に相関する組み合わせを多数同定した。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (12 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Evaluation of tankyrase inhibition in whole cells2008

    • Author(s)
      Ohishi, T.
    • Journal Title

      Methods Mol Biol 405

      Pages: 133-146

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Telomere elongation by a mutant tankyrase 1 without TRF1 poly (ADP-ribosyl) ation2008

    • Author(s)
      Muramatsu, Y.
    • Journal Title

      Exp Cell Res 314

      Pages: 1115-1124

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] hnRNP A3 binds to and protects mammalian telomeric repeats in vitro2007

    • Author(s)
      Tanaka, E.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 358

      Pages: 608-614

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 12007

    • Author(s)
      Muramatsu, Y.
    • Journal Title

      Cancer Sci 98

      Pages: 850-857

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The telomeric PARP, tankyrases, as targets for cancer therapy.2006

    • Author(s)
      Seimiya, H.
    • Journal Title

      Br. J. Cancer 94

      Pages: 341-345

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] G-Quadruplex stabilization by telomestatin induces TRF2 protein dissociation from telomeres and anaphase bridge formation accompanied by loss of the 3' telomeric overhang in cancer cells.2006

    • Author(s)
      Tahara, H.
    • Journal Title

      Oncogene 25

      Pages: 1955-1966

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 1.

    • Author(s)
      Muramatsu, Y.
    • Journal Title

      Cancer Sci. (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Evaluation of tankyrase inhibition in whole cells.

    • Author(s)
      Ohishi, T.
    • Journal Title

      Meth. Mol. Biol. (in press)

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      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] 内分泌療法抵抗性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル評価系の構築2008

    • Author(s)
      馬島 哲夫
    • Organizer
      第8回関東ホルモンと癌研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-01-19
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒトDNA複製因子(RPA)のテロメアにおける機能解析2007

    • Author(s)
      小林 由佳
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Anticancer effect of a telomerase inhibitor, MST-312, associated with telomere length and a premature aging-related protein2007

    • Author(s)
      Seimiya, H.
    • Organizer
      AACR Special Conference "The Role of Telomeres and Telomerase in Cancer Research"
    • Place of Presentation
      San Francisco CA, USA
    • Year and Date
      2007-12-07
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Involvement of Acyl-CoA synthetase 5 in survival of human glioma cells2007

    • Author(s)
      馬島 哲夫
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-05
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Tankyrase l suppresses mitotic abnormalities induced by Aurora A overexpression2007

    • Author(s)
      大石 智一
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 12007

    • Author(s)
      村松 由起子
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Cancer therapy by a telomerase inhibitor, MST-3122007

    • Author(s)
      Seimiya, H.
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Intracellular reactions induced by a telomerase inhibitor and their impact on human cancer cell growth2007

    • Author(s)
      Seimiya, H.
    • Organizer
      The 8th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • Place of Presentation
      岐阜
    • Year and Date
      2007-08-11
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Tankyrase l suppresses mitotic abnormalities induced by Aurora A overexpression2007

    • Author(s)
      Ohishi, T.
    • Organizer
      The 8th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • Place of Presentation
      岐阜
    • Year and Date
      2007-08-11
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] グリオーマ生存における脂肪酸代謝酵素アシルCoAシンターゼの関与とその分子機構2007

    • Author(s)
      馬島 哲夫
    • Organizer
      第11回がん分子標的治療研究会総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2007-07-06
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] タンキラーゼ1の細胞分裂における機能的関与2007

    • Author(s)
      大石 智一
    • Organizer
      第11回がん分子標的治療研究会総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2007-07-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Acute anti-proliferative effect of a synthetic telomerase inhibitor, MST-312, on human cancer cells2007

    • Author(s)
      Seimiya, H.
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Telomeres & telomerase
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor NY, USA
    • Year and Date
      2007-05-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/molecularbiotherapy/index.html

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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