難治性心疾患の病態形成に関連したゲノム多様性の解明と治療戦略の開発

• Project/Area Number: 18018012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,800,000 (Direct Cost: ¥8,800,000); Fiscal Year 2007: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
• Keywords: 心筋症 / 心筋梗塞 / 遺伝子変異 / SNP / 転写活性 / Ca感受性 / PP1M / リン酸化 / 不整脈 / ゲノム多様性 / 病因変異 / マイクロサテライト / 病態形成機構 / カルシウム感受性

Research Abstract

本研究では、特発性心筋症、特挙性不整脈、心筋梗塞などの難治性心疾患の発症ないし進展に関連する遺伝子群を同定し、それらの機能解析を通じて病態形成機構を解明するとともに、その知見に立脚した治療戦略の開発を目的とする。本年度の主な研究成果は以下のとおりである。1.昨年度までに網羅的マイクロサテライト解析によって見出したMI-1座内の遺伝子AについてのSNP解析から、プロモーター領域のSNPが心筋梗塞と関連することを見出していたが、本年度は患者一対照数を増やして(患者630-対照1230)本SNPが冠動脈硬化症と関連することを確認し、また、別の日本人集団(患者1,110-対照2,120)および韓国人集団(患者830-対照750)でも関連することを見出した。さらに、当該SNPは遺伝子Aの転写活性に関わること、SNPによって核内因子との結合性が異なることを解明した。2.機能連関から候補遺伝子を選択する手法によって、新たに4種の拡張型心筋症原因遺伝子(FHL2,LMN4A,ILK,BMP10)および1種の肥大型心筋症原因遺伝子(OBSCN)を発見し、それぞれの変異による機能異常を解明した。3.トランスジェニックマウスの系を用いて心筋細胞のCa感受性を亢進することで肥大型心筋症の病態形成に至ることを見出したが、この効果にはPP1MのM110サブユニットのリン酸化制御が関わることを明らかにした。一方、PP1Mのラージサブユニット(M110,M130)とスモールサブユニット(M20,M21A,M21B)との結合特異性はサブユニット間で異なることを明らかにするとともに、それぞれの結合ドメインをマッピングした。4.高安動脈炎や慢性関節リウマチの疾患感受性遺伝子であるIKBLの機能解析を行い、これがスプライシングに関わる因子であることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Replication of association between a chromosome 9p21 polymorphism with coronary artery disease in Japanese and Korean populations (2008)
  • Author(s): Hinohara K, et. al.
  • Journal Title: J Hum Genet (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular etiology and pathogenesis of hereditary cardiomyopathy (2008)
  • Author(s): Kimura A
  • Journal Title: Circ J (印刷中)
  • NAID: 110006935630
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy (2007)
  • Author(s): Arimura T, Het. al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 357 Pages: 162-167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laminin alpha 4 and integrin-linked kinase mutations cause human cardiomyopathy via simultaneous defects in cardiomyocytes and in endothelial cells (2007)
  • Author(s): Knoll R, et. al.
  • Journal Title: Circulation 116 Pages: 515-525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation in KCNQ1 associated with a potent dominant negative effect as the basis for the LQT1 form of the long QT syndrome (2007)
  • Author(s): Aizawa Y, et. al.
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol 18 Pages: 972-977
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic contribution of CD14 and HLA loci to the susceptibility to Buerger disease (2007)
  • Author(s): Chen Z, et. al.
  • Journal Title: Hum Genet 122 Pages: 367-372
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural analysis of obscurin gene in hypertrophic cardiomyopathy (2007)
  • Author(s): Arimura T, et. al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 362 Pages: 281-287
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-KCNH2 Antibody-induced long QT syndrome: novel acquired form of long QT syndrome (2007)
  • Author(s): Nakamura K, et. al.
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol 50 Pages: 1808-1809
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copy number variations of CCL3L1 and long-term prognosis of HIV-1 infection in asymptomatic HIV-infected Japanese with hemophilia (2007)
  • Author(s): Nakajima T, et. al.
  • Journal Title: Immunogenetics 59 Pages: 793-798
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction of BMP10 with Tcap may modulate the course of hypertensive cardiac hypertrophy (2007)
  • Author(s): Nakano N, et. al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Card Physiol 293
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HLA-DP beta chain may confer the susceptibility to hepatitis Cvirus-associated hypertrophic cardiomyopathy (2007)
  • Author(s): Shichi D, et. al.
  • Journal Title: Int J Immunogenet 35 Pages: 37-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-density association study and nomination of susceptibility genes for hypertension in the Japanese national project (2007)
  • Author(s): Kato N, et. al.
  • Journal Title: Hum Mol Genet 17 Pages: 617-627
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human cardiac ryanodine receptor mutations in ion channel disorders in Japan (2007)
  • Author(s): Aizawa Y, Mitsuma W, Ikrar T, Komura S, Hanawa H, Miyajima S, Miyoshi F, Kobayashi Y, Chinushi M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • Journal Title: Int J Cardiol 116(2) Pages: 263-265
• [Journal Article] Lack of association between LTA and LGALS2 polymorphisms and myocardial infarction in Japanese and Korean populations (2007)
  • Author(s): Kimura A, Takahashi M, Choi B-Y, Bae S-W, Hohta S, Sasaoka T, Nakahara K, Chida K, Sawabe M, Naruse T, Izumi T, Park J-E
  • Journal Title: Tissue Antigens 69(3) Pages: 265-269
• [Journal Article] High-resolution mapping for essential hypertension using microsatellite markers (2007)
  • Author(s): Yatsu K, Mizuki N, Hirata N, Oka A, Ito N, Yamane T, Ogawa M, Shiwa T, Tabara Y, Ohno S, Soma M, Hata A, Nakano K, Ueshima H, Ogiwara T, Tomoike H, Miki T, Kimura A, Mano S, Kulski JK, Umemura S, Inoko H
  • Journal Title: Hypertension 49(3) Pages: 446-452
• [Journal Article] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy (2007)
  • Author(s): Arimura T, Hayashi T, Matsumoto Y, Shibata H, Hiroi S, Nakamura T, Inagaki N, Hinohara K, Takahashi M, Itoh-Satoh M, Bonne G, Schwartz K, Kimura A
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun (In press)
• [Journal Article] Direct determination of SNP haplotype of NFKBIL1 promoter polymorphism by DNA conformation analysis and its application to association study of chronic inflammatory diseases (2006)
  • Author(s): Shibata H, Yasunami M, Obuchi N, Takahashi M, Kobayashi Y, Numano F, Kimura A
  • Journal Title: Human Immunology 67(4-5) Pages: 363-373
• [Presentation] A compound heterozygous mutation in KCNQ1 associated with long QT syndrome (2008)
  • Author(s): 佐藤光希, 他
  • Organizer: 第72回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 心筋特異的因子BMP10の活性機構の解明 (2007)
  • Author(s): 安部美奈子, 他
  • Organizer: BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] マイクロサテライトマーカーを用いたゲノムワイド関連解析により同定された心筋梗塞感受性遺伝子座MI-1の解析 (2007)
  • Author(s): 日野原邦彦, 他
  • Organizer: BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Presentation] 男性ホルモンは横紋筋特異的ラミノパチーモデルLmnaH222P/H222Pマウスにおける心不全を増悪させる (2007)
  • Author(s): 有村卓朗, 他
  • Organizer: BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Presentation] 心筋特異的ミオシシ軽鎖脱リン酸化酵素サブユニットM21(hHS-M21)の強発現は肥大型心筋症を引き起こす (2007)
  • Author(s): 有村卓朗, 他
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第52回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-09-13
• [Presentation] KCNQl変異の複合ヘテロ接合によるQT延長症候群 (2007)
  • Author(s): 佐藤光希, 他
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第52回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-09-13
• [Presentation] 日本人、韓国人集団におけるLTA, LGALS2, PSMA6と心筋梗塞との関連の検証 (2007)
  • Author(s): 日野原邦彦, 他
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第52回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-09-13
• [Presentation] IKBLは選択的スプライシング効率に関与する (2007)
  • Author(s): 柴田宏樹, 他
  • Organizer: 第16回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-09-11
• [Presentation] HLA-DP遺伝子はC型肝炎ウイルス陽性肥大型心筋症と関連する (2007)
  • Author(s): 志知大輔, 他
  • Organizer: 第16回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-09-11
• [Presentation] Buerger病疾患感受性におけるCD14,HLA-DR,-DP遺伝子多型の相乗効果 (2007)
  • Author(s): 陳智勇, 他
  • Organizer: 第16回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-09-11