家族集積性の強い脳血管疾患の遺伝解析

• Project/Area Number: 18018022
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小泉 昭夫 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (50124574)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,100,000 (Direct Cost: ¥8,100,000); Fiscal Year 2007: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000); Fiscal Year 2006: ¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000)
• Keywords: 脳動脈瘤 / もやもや病 / 脳動静脈奇形 / 遺伝疫学 / 感受性遺伝子 / 候補領域 / 連鎖解析 / 相関研究 / モヤモヤ病 / 遺伝解析

Research Abstract

(1)脳動脈瘤:3世代家系として9家系を見出し、パラメトリック連鎖解析においては、19q13.3に連鎖を認め、異なる民族(フィンランド)と共通の領域を見出した。また、人口10万規模の東日本のある地域において、29名の症例と35名の対照を用いて全ゲノムにわたるSNPsを搭載する10K arrayで相関解析を行った。その結果14番染色体のrs767603に相関を認め、この相関は、西日本の237名の症例、253名の対照を用いた集団でも確認された(p=0.00178,Bonferroni補正でp=0.048)。
(2)もやもや病:17家系の連鎖解析で17q25.3に連鎖を認めた。領域は、さらにハプロタイプ解析の結果、75Mb-77Mbに絞ることに成功した。遺伝子は、NCBIのデータベースでは、大よそ30存在する。現在遺伝子の同定を行いつつある。家系のおよび発症者の集積に努力し、現在18三世代家系、家族歴を有する10家系、孤発例62名の計242名(発症者172名、非発症者79名)、MRA/MRIで異常を認めない384名の参加を得た。
(3)脳動静脈奇形:地域における相関解析と家族発症者の2つの手法を併用し、全ゲノム領域にわたり有意な相関を検討した。相関解析の参加者は、同一地区に居住歴を有する非血縁の26名の患者と、30名の対照である。また連鎖解析は6家系12名の患者の参加により行った。さらに、2対の形質が一致しない一卵性双生児の全ゲノム解析を50Karrayで行った。相関解析と連鎖解析の双方で、p<0.05を満たす重複領域は認められなかった。また、2対の一卵性双生児の検討ではcopy number variation microdeletionなどの変化は認められなかった。脳動静脈奇形と類縁関係にある肺動静脈奇形の症例について遺伝子の検索を行い、Endoglinのexon 7に異常を見出した。

Research Products

• [Journal Article] Autosomal dominant moyamoya disease maps to chromosome 17q25.3 (2008)
  • Author(s): Mineharu Y, Liu W, Inoue K, Matsura N, Inoue S, Takenaka K, Ikeda H, Houkin K, Takagi Y, Kikuta K, Nozaki K, Hashimoto N, Koizumi A.
  • Journal Title: Neurology (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inheritance pattern of familial moyamoya disease: autosomal dominant mode and genomic imprinting. (2007)
  • Author(s): Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa, Inoue K, Kikuta K, Takagi Y, Nozaki K, Hashimoto N, Koizumi A.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatr 77 Pages: 1025-1029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Locus-wide association study confirms chromosome 14q23 as a susceptibility locus for intracranial aneurysm (2007)
  • Author(s): Mineharu Y, moue K, Inoue S, Kikuchi K, Ohishi H, Nozaki K, Hashimoto N, Koizumi A.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics 53 Pages: 325-332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Model-Based Linkage Analyses Confirm Chromosome 19q13.3as a Susceptibility Locus for Intracranial Aneurysm (2007)
  • Author(s): Mineharu Y, moue K, Inoue S, Yamada S, Nozaki K, Hashimoto N, Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke. 38 Pages: 1174-1178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of linkage and association studies for brain arteriovenous malformation. (2007)
  • Author(s): Inoue S, Liu W, Inoue K, Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa H, Ahe M, Jafar JJ. Herzig R, Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke. 33 Pages: 1174-1173
  • NAID: 10018567226
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of linkage and association studies for brain arteriovenous malformation (2007)
  • Author(s): Inoue S., Liu W., Inoue K., Mineharu Y., Takenaka K., Yamakawa H., Abe M., Jafar J.Jafar, Herzig R., Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke (in press)
  • NAID: 10018567226
• [Journal Article] Model-Based Linkage Analyses Confirm Chromosome 19q13.3 as a Susceptibility Locus for Intracranial Aneurysm (2007)
  • Author(s): Mineharu Y., Inoue K., Inoue S., Yamada S., Nozaki K., Hashimoto N., Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke (in press)
• [Journal Article] Inheritance pattern of familial moyamoya disease : autosomal dominant mode and genomic imprinting (2006)
  • Author(s): Mineharu Y., Takenaka K., Yamakawa H., Inoue K., Ikeda H., Kikuta K., Takagi Y., Nozaki K., Hashimoto N., Koizumi A.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry 77 Pages: 1025-1029
• [Journal Article] Search on Chromosome 17 Centromere Reveals TNFRSF13B as a Susceptibility Gene for Intracranial Aneurysm. A Preliminary Study (2006)
  • Author(s): Inoue K., Mineharu Y., Inoue S., Yamada S., Matsuda F., Nozaki K., Takenaka K., Hashimoto N., Koizumi A.
  • Journal Title: Circulation 113 Pages: 2002-2010
• [Journal Article] Association Analysis of Common Variants of ELN, NOS2A, APOE, and ACE2 to Intracranial Aneurysm (2006)
  • Author(s): Mineharu Y., Inoue K., Inoue S., Yamada S., Nozaki K., Takenaka K., Hashimoto N., Koizumi A.
  • Journal Title: Stroke 37 Pages: 1189-1194
• [Presentation] 脳動脈瘤家系の追跡調査 (2008)
  • Author(s): 箸方宏州
  • Organizer: 第78回日本衛生学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館
• [Presentation] Moyamoya病の遺伝子単離のロードマップ (2008)
  • Author(s): 人見敏明
  • Organizer: 第78回日本衛生学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館
• [Presentation] 常染色体優性遺伝形式のもやもや病の責任遺伝子座は17q25.3に存在する (2008)
  • Author(s): 劉万洋
  • Organizer: 第78回日本衛生学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館
• [Presentation] Osler-Rendu-Weber病患者におけるendoglin遺伝子の新しい変異 (2008)
  • Author(s): 井上純子
  • Organizer: 第78回日本衛生学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館
• [Presentation] 片側もやもや丙はもやもや病と異なる疾患か?家系を用いた遺伝学的検証 (2008)
  • Author(s): 峰晴陽平
  • Organizer: 第33回目本脳卒中学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] くも膜下出血の遺伝要因の探索と脳動脈瘤高集積性家系の追跡調査 (2008)
  • Author(s): 井上佳代子
  • Organizer: 第80回日本産業衛生学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議揚
• [Book] Annual Review腎臟2007 (2007)
  • Author(s): 小泉 昭夫
  • Total Pages: 308
  • Publisher: 中外医学社
• [Remarks]
  • URL: http://hes.pbh.med.kyoto-u.ac.jp/