ダイナミンスーパーファミリー遺伝子群による認知機能の維持機構

• Project/Area Number: 18019023
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 紙野 晃人 阪大, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (40307955)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2007: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 発症感受性遺伝子 / ケースコントロール研究 / ダイナミン2 / シナプズ / 膜小胞 / ダイナミン1 / ダイナミン3

Research Abstract

ダイナミン(Dynamin)スーパーファミリーはDynamin1、2、3(DNM1、DNM2、DNM3)、およびANM1L伊伝氏をClassicalなタイプとする、遺伝子ファミリーである。その機能は小胞や膜の切断や融合に関与するタンパクである。我々は、第12染色体短腕の発症感受性遺伝子の探索にて、DNM1L遺伝子にリスク効果を検出した。DNM1L遺伝子はミトコンドリア膜に局在するタンパクで、膜融合や切断に関与する。一方、DNM1遺伝子とアルツハイマー病との関係はこれまでにも生化学的に指摘されており、βアミロイドの局在および産生と関係する。そこで、高齢者発症型アルツハイマー病患者および非認知症健常対照を対象として、ケースコントロール研究を行なった。患者群および対照群は各々年齢および性をマッチした約430例とした。DNA多型はSNPを使用し、定量PCRによるゲノタイピングをおこなった。その結果、DNM2遺伝子およびDNM1遺伝子に発症リスク効果が検出され、そのオッズ比は約2倍であった。一方、DNM3遺伝子では欧米人に弱い発症リスク効果が検出された。アルツハイマー脳での発現レベルを調べると、DNM2mRNA量が減少しており、DNM2の発現低下がアルツハイマー病でみられることが確認された。一方、DNM2遺伝子発現ベクター、およびsilencingRNAによる細胞発現実験では、βアミロイド産生との関係がみられたが、その効果は弱いものであった。さらに、軽度認知機能障害の患者を対象として、DNM2遺伝子アレルとの関係を検討したが、日常生活動作あるいは認知機能と発症年齢などとの有意な相関はみられなかった。Charcot-Marie-Tooth病とDNM2遺伝子欠損との関係が報告されているが、アルツハイマー病におけるDNM2遺伝子機能低下との関係はシナプス機能保持と関係すると思われる。

Research Products

• [Journal Article] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between β amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • Author(s): Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 16 Pages: 15-23
• [Journal Article] Albumin gene encoding free fatty acid andβ-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • Author(s): Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, miki T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • Author(s): Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60
• [Journal Article] Variations in the BDNF gene in autopsy-confirmed Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies in Japan. (2006)
  • Author(s): Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • Journal Title: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 Pages: 216-222
• [Journal Article] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • Author(s): Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • Journal Title: Life Sciences 78 Pages: 2444-2448
• [Journal Article] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • Journal Title: Biochemistry 45 Pages: 4907-4914
• [Journal Article] Aβ induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the encoplasmic reticulum-associated degradation pathway. (2006)
  • Author(s): Kanayama D, Kudo T, Kimura R, Tabuchi N, Fukumori A, Morihara T, Tagami S, Tanii H, Okochi M, Kamino K, Tanaka T, Imaizumi K, Tabira T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics 6 Pages: 100-106
• [Journal Article] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of beta APP in cultured cells. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Ito N, Tagami S, Okochi M, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics 6 Pages: 107-113
• [Journal Article] アルツハイマー病のゲノム解析 (2006)
  • Author(s): 紙野晃人, 武田雅俊
  • Journal Title: 脳と精神の医学(日本生物学的精神医学会) 17 Pages: 127-132
  • NAID: 10029853150
• [Journal Article] 高齢者の遺伝カウンセリングとサイコエデュケーション (2006)
  • Author(s): 紙野晃人, 武田雅俊
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 17 Pages: 283-287