桃体機能、情動の制御に関わる新規神経ペプチドの検索とその生理作用の解明

• Project/Area Number: 18020006
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 桜井 武 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (60251055)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥6,900,000 (Direct Cost: ¥6,900,000); Fiscal Year 2007: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2006: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: 情動 / 社会行動 / GPR7 / GPR8 / NPB / NPW / 自律神経応答 / ストレス / 扁桃体 / 神経ペプチド

Research Abstract

われわれは、オーファン受容体GPR7の内因性リガンドとしてNPBとNPWを同定したが、その生理的役割には不明な点が多い。GPR7は大脳辺縁系に発現しており、情動やストレスとの関連が示唆される。そこでGPR7欠損マウスをもちいて、行動テストバッテリーにより異常な表現型を検索した。その結果、GPR7欠損マウスは音によるキューによる恐怖条件付けは正常であったが、文脈による恐怖条件付けに欠損がみられ、またラジオテレメトリーをもちいたresident-intruder試験によって、社会接触にともなう行動および自律神経系の応答が有意に強く、かつ遷延して起こることが明らかになった。また組織学的検討により、GPR7は扁桃体中心核および分界条床核に局在するCRHニューロンに発現していることが明らかになった。このことから、GPR7はCRHニューロンの機能を調整することにより、恐怖等の情動を制御していることが示唆された。さらに、ヒトのGPR7遺伝子およびそのオルソログであるGPR8遺伝子の多型を検索し、それぞれひとつずつ、アミノ酸の置換を伴う一塩基多型を見出した。これらの多型をもつGPR7とGPR8を培養細胞に発現させ、NPWを作用させたところ、通常のGPR7や8で見られるcAMPレベルの低下が観察されなかった。このことから、これらの多型は機能低下を伴っていると考えられる。これらの多型をもつ遺伝子をヘテロで有する個人は、それぞれ8%および10%程度存在していることが明らかになった。現在、これらの多型を持つ個人の性格傾向や、表情認知時の扁桃体の活性化をfMRIを用いて検討している。

Research Products

• [Journal Article] The NPB/NPW Neuropeptide System and Its Role in Regulating Energy Homeostasis,Pain,and Emotion. (2008)
  • Author(s): Hondo, M, Ishill, M, Sakurai, T.
  • Journal Title: Results Probl Cell Differ. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholinergic Regulation of Orexin/Hypocretin Neurons through M3 Muscarinic Receptor in mice (2008)
  • Author(s): Ohno, K., Hondo, M., Sakurai, T.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Mar:163(3) Pages: 485-491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sleep/wake fragmentation disrupts metabolism in a mouse model of narcolepsy. (2007)
  • Author(s): Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T他
  • Journal Title: J Physiol. Mar 22[Epub ahead of print]
• [Journal Article] Distribution of neuropeptide W immunoreactivity and mRNA in adult rat brain. (2006)
  • Author(s): Kitamura Y, Tanaka H, Motoike T, Ishii M, Williams SC, Yanagisawa M, Sakurai T
  • Journal Title: Brain Res. 6;1093(1) Pages: 123-134
• [Journal Article] A neuropeptide ligand of the G protein-coupled receptor GPR103 regulates feeding, behavioral arousal, and blood pressure in mice. (2006)
  • Author(s): Takayasu S, Sakurai T, 他
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA. 103 (19) Pages: 7438-7443
• [Journal Article] Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner. (2006)
  • Author(s): Yamanaka A, Sakurai T他
  • Journal Title: J Neurophysiol 96(1) Pages: 284-298
• [Journal Article] Des-acyl Ghrelin Induces Food Intake by a mechanism Independent of the Growth Hormone Secretagogue Receptor. (2006)
  • Author(s): Toshinai K, Yamaguchi H, Sakurai T他
  • Journal Title: Endocrinology. 147(5) Pages: 2306-2314
• [Journal Article] Orexin neuron-mediated skeletal muscle vasodilation and shift of baroreflex during defense response in mice. (2006)
  • Author(s): Zhang W, Sakurai T, 他
  • Journal Title: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 290(6)
• [Presentation] Roles Neuropeptide B/W System in Behavioral and Autonomic Responses Evoked. (2008)
  • Author(s): Sakurai, T.
  • Organizer: Program for New Frontiers in Mind and Brain Science Recent Progress in Behavioral Neuroscience Studies on Social and Emotional Behavior
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2008-03-24
• [Presentation] 情動反応におけるNPB/NPWシステムの役割 (2007)
  • Author(s): 桜井武
  • Organizer: シンポジウム2A Neuro2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-01
• [Presentation] GPR7ノックアウトマウスを用いた新規神経ぺプチド機能解析 (2007)
  • Author(s): 永田ルビー・柳沢正史・桜井武
  • Organizer: 第4回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-11
• [Book] Input and Output of Qrexin/Hypocretin Neurons: Link Between Arousal Pthways and Feeding Behavior. (2007)
  • Author(s): Sakurai T
  • Total Pages: 697
  • Publisher: Informa Healthcare, USA, Inc.
• [Book] Narcolepsy and Hypersomnia (2006)
  • Author(s): Sakurai, T
  • Publisher: Informa Healthcare
• [Remarks]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med05/