| Project/Area Number |
18021020
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | Kobe University (2007)
Osaka University (2006) |
|---|
Principal Investigator |
匂坂 敏朗 Kobe University, 医学系研究科, 教授 (80359843)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2006 – 2007
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
|
| Budget Amount *help |
¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
|
|---|
| Keywords | 神経軸索伸長 / 小胞輸送 / Rap1低分子量Gタンパク質 / PDZ-GEF1 / MAP kinase / 神経軸索形成 / C3G |
|---|
| Research Abstract |
神経細胞は細胞体から1本の軸索と複数の樹状突起を伸長させる。軸索形成のひとつのメカニズムとして、小胞輸送により膜成分が軸索の先導端へ選択的に多く運ばれて、そこで膜が融合し、さらにそこでのアクチン細胞骨格などの再編成により、軸索の伸長が起こると考えられている。細胞接着分子インテグリンのエンド・エクソサイトーシスのくり返し(リサイクリング)が神経軸索伸長に関与している。また、そのインテグリンのリサイクリングには、Rap1低分子量Gタンパク質の活性化が関与していることが知られている。そこで、本研究では軸索が伸長・退縮する際に、どのようにして時間・場所特異的にRap1の活性化を制御しているのかに焦点をあてて解析し、以下の結果を得た。
1)NGFの受容体であるTrkA受容体の初期エンドソームから後期エンドソームへの輸送阻害によりRap1の活性化が抑制され、軸索の伸長を抑制した。
2)後期エンドソーム上でのRap1の活性化には、活性化因子であるPDZ-GEF1が関与していた。
3)PDZ-GEF1により活性化されたRap1がPDZ-GEF1に結合することにより、さらにRap1を活性化するというpositive feedback機構が存在した。
4)ラット初代培養海馬神経細胞において、RNAi法によりPDZ-GEF1をノックダウンすると軸索伸長は抑制された。
5)TrkA受容体を初期エンドソームに乗せて軸索を逆行性に運び、核近傍にある後期エンドソームに受容体を集積させRap1を活性化し、MAP kinaseの活性化による遺伝子発現を介して軸索の伸長を制御していた。
このように本年度は、Rap1の活性化の分子メカニズムについて、当初の計画以上の成果を上げることが出来た。
|
