神経細胞の入力依存的な生死決定の臨界期を担う分子機構の解析

• Project/Area Number: 18022009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 正洋 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 講師 (60313102)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥7,700,000 (Direct Cost: ¥7,700,000); Fiscal Year 2007: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000); Fiscal Year 2006: ¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000)
• Keywords: 神経科学 / 再生医学 / 嗅球 / 顆粒細胞 / 臨界期

Research Abstract

成体の嗅球では新しく生まれた抑制性神経細胞(顆粒細胞)が既存の神経回路に組み込まれている。我々は、マウス成体嗅球の新生顆粒細胞の生存が、細胞が生まれて特定の時期(14-28日)の匂い入力によって左右される(臨界期が存在する)ことを示してきた。生死決定の臨界期は如何にして始まり、終わるのか、また生死を左右するシグナル機構は何か、を明らかにすることを目的とし、まず分子機構を効率よく検討するためのin vitro系の作成を行った。前年度に、マウス嗅球からの2段階分散培養によって、「既存の神経回路に新しい顆粒細胞が組み込まれる」in vitro系を確立した。DsRed2標識新生細胞が既存の神経回路へ組み込まれる過程を追跡し、特定の時期の神経活動抑制によって新生細胞の生存が低下することを見出し、in vitro系で生死決定の臨界期を再現することができた。
本年度は臨界期の細胞の形態を詳しく観察した。それらは多くのスパインを形成しており、in vivo嗅球と同様、既存のグルタミン酸作動性投射ニューロンとシナプス構造を作っていた。神経細胞の生存に重要なakt分子のリン酸化を検討したところ、NMDAR依存的な活動抑制によって、臨界期の新生細胞特異的にaktリン酸化が低下することが判明した。これらのことから、臨界期は新生細胞のシナプス形成時期に相当し、臨界期の始まりと終わりを規定する機構は、シナプス入力を中心としたaktのリン酸化機構をもとに理解できると考えられた。さらに、個体レベルの解析により、新生顆粒細胞の生死決定が食餌摂取の時間におこることを見出した。すなわち、嗅球新生顆粒細胞の生死決定には「新生神経細胞の分化段階に規定される臨界期」と、「動物個体の摂食行動に規定される臨界期」の、2つの臨界期が存在することが判明し、この両者の分子機構の統合的な解析が必要であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Dynamic expression of TrkB receptor protein on proliferating and maturing cells in the adult mouse dentate gyrus. (2008)
  • Author(s): Donovan, M.H., Yamaguchi, M., Eisch, A.J.
  • Journal Title: Hippocampus (掲載確定)(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Local origin and activity-dependent generation of nestin-expressing protoplasmic astrocytes in CA1. (2007)
  • Author(s): Kronenberg, G., Wang, L.P., Geraerts, M., Babu, H., Synowitz, M., Vicens, P., Lutsch, G., Glass, R., Yamaguchi, M., Baekelandt, V., Debyse, r Z., Kettenmann, H., Kempermann, G.
  • Journal Title: Brain Structure and Function 212 Pages: 19-35
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic modification does not affect the stemness of neural stem cells innestin promoter-GFP transgenic mice. (2007)
  • Author(s): Park, J.H., Ahn, J.I., Kim, S.Y., Park, K.S., Lee, Y.D., Yamaguchi, M., Chung, H.J.
  • Journal Title: Neuroscience Letters 421 Pages: 185-190
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced cell-to-cell contacts between activated microglia and pyramidal cell dendrites following kainic acid-induced neurotoxicity in the hippocampus. (2007)
  • Author(s): Hasegawa, S., Yamaguchi, M., Nagao, H., Mishina, M., Mori, K.
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology (In press)
• [Journal Article] Multipotent cells from mammalian iris pigment epithelium. (2007)
  • Author(s): Asami, M., Sun, G., Yamaguchi, M., Kosaka, M.
  • Journal Title: Developmental Biology 304 Pages: 433-436
• [Journal Article] Combination of growth factors enhances remyelination in a cuprizone-induced demyelination mouse model. (2006)
  • Author(s): Kumar, S., Biancotti, J.C., Yamaguchi, M., de Vellis, J.
  • Journal Title: Neurochemical Reserch 32 Pages: 783-797
• [Journal Article] Sphere formation of ocular epithelial cells in the ciliary body is a reprogramming system for neural differentiation. (2006)
  • Author(s): Kohno, R., Ikeda Y., Yonemitsu, Y., Hisatomi, T., Yamaguchi, M., Miyazaki, M., Takeshita, H., Ishibashi, T., Sueishi, K.
  • Journal Title: Brain Research 1093 Pages: 54-70
• [Journal Article] Increase in bFGF-responsive neural progenitor population following contusion injury of the adult rodent spinal cord. (2006)
  • Author(s): Xu, Y., Kitada, M., Yamaguchi, M., Dezawa, M., Ide, C.
  • Journal Title: Neuroscience Letters 397 Pages: 174-179
• [Journal Article] Maps of odorant molecular features in the mammalian olfactory bulb. (2006)
  • Author(s): Mori, K., Takahashi, T.K., Igarashi, K.M., Yamaguchi, M
  • Journal Title: Physiological Reviews 86 Pages: 409-433
• [Presentation] 食餌時間に同調したマウス嗅球新生顆粒細胞の生死決定臨界期の存在 (2007)
  • Author(s): 横山健、森憲作、山口正洋
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-11
• [Presentation] Feeding-related time window of fate-decision of newly-generated granule cells in the mouse olfactory bulb. (2007)
  • Author(s): Yokoyama, T., Mori, K., Yamaguchi, M.
  • Organizer: 7th IBRO World congress of neuroscience
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2007-07-14
• [Presentation] Feeding-related time window critical for the fate choice between survival and death of newly-generated granule cells in the mouse olfactory bulb. (2007)
  • Author(s): Yokoyama, T., Mori, K., Yamaguchi, M.
  • Organizer: Stem cells, migration and axon guidance in the developing and adult brain
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 2007-07-09
• [Presentation] Feeding-related critical time window of fate-decision between survival or death of newly-generated granule cells in the adult mouse olfactory bulb. (2007)
  • Author(s): Yokoyama, T., Mori, K., Yamaguchi, M.
  • Organizer: Neurogenesis 2007
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2007-05-16
• [Presentation] Temporal control of fate choice between survival and death for adult-born neurons in the mouse olfactory bulb. (2007)
  • Author(s): Yamaguchi, M.
  • Organizer: Neurogenesis 2007
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2007-05-15