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後シナプス機能制御におけるリン酸化チロシンアダプターの役割

Research Project

Project/Area Number 18022032
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

森 望  Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00130394)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森井 博史  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (00345795)
山口 陽子  長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 客員研究員 (50311345)
秋野 公造  長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 講師 (60284668)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥7,900,000 (Direct Cost: ¥7,900,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,900,000)
Keywordsリン酸化チロシンアダプター / Shc / 海馬 / 樹状突起 / アクチン / シナプス / 可塑性 / スパイン / リン酸化チロシンアダプター蛋白質 / N-Shc / 樹状突起スパイン / 細胞骨格制御 / Grit / Homer
Research Abstract

脳海馬における記憶学習成立の基本的な分子機構として、グルタミン酸系神経の活性化応答におけるポストシナプスでのスパイン形態変化が知られている。本研究では、受容体型チロシンキナーゼのシグナル応答に関わる神経特異的ホスホチロシンアダプターN-Shc/ShcCが、NMDA受容体刺激後のアクチン骨格再編成へ寄与するメカニズムをスパイン裏打ちタンパク質であるHomerとの機能連関の有無を含めて明らかにすることを目的とした。前年度では、初代培養系海馬神経細胞へ種々のN-Shc/ShcCのリン酸化チロシン部位変異体を遺伝子導入し、その結果からN-Shc下流のRhoシグナルカスケードを遮断することによりスパイン数が顕著に減少することを見出した。本年度は、N-Shcの発現の有無によってin vivoでも海馬神経の樹状突起スパインの形態が変わるかどうかを調べる目的でN-Shcノックアウト(KO)マウスの、スパイン形態を野生株(C57/BL)と比較した。
N-Shc KOマウス由来の初代培養系海馬神経細胞では、スパイン数が有意に増加していた。そこにN-Shcを強制発現させるとスパイン密度は野生型と同様な水準にまで回復した。一方、脳海馬切片スライスに遺伝子銃を用いて蛍光色素DiIを導入し、スパイン形態を調べたところ、初代培養系と同様にN-Shc KOマウスKOスパイン数が増加していた。以前、我々は、動物行動学的及び電気生理学的手法を用いて、KOマウスでの記憶・学習およびLTPの亢進を見ており、その一因がスパイン形態の変化にも起因することが推定された。さらに、N-Shcとアクチン骨格再編成とをつなげる分子としHomerに注目しているが、N-Shcとの相互作用する分子として、p250-RhoGAP/Grit/RICS分子がHomerとも相互作用することを、免疫沈降実験から確かめられた。
従ってNMDA受容体-N-Shc-Grit-Homerという分子群の相互作用を通して、アクチン骨格再編成・スパイン形態変化を誘起し、神経機能を制御している分子機構の存在が想定された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2007 2006

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Large Na (+) influx and high Na (+), K (+)-ATPase activity in mitochondria-rich epithelial cells of the inner ear endolymphatic sac2007

    • Author(s)
      Miyashita T
    • Journal Title

      Pflugers Arch 453

      Pages: 905-913

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  • [Journal Article] PREGS induces LTP in the hippocampal dentate gyrus of adult rats via the tyrosine phosphorylation of NR2B coupled to ERK/CREB [corrected] signaling2007

    • Author(s)
      Chen L
    • Journal Title

      J Neurophysiol 98

      Pages: 1538-1548

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  • [Journal Article] The Homer family proteins2007

    • Author(s)
      Shiraishi-Yamaguchi Y
    • Journal Title

      Genome Biol 8(2)

      Pages: 206-217

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      Morii H
    • Journal Title

      J Neurobiol 66

      Pages: 1101-1114

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      Imamura K
    • Journal Title

      Eur J Neurosci 23(3)

      Pages: 637-648

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      Morii H
    • Journal Title

      Neurosci Lett 3;396(3)

      Pages: 241-246

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      Nakanishi K
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      Brain Res 7;1081(1)

      Pages: 1-8

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      Chen L
    • Journal Title

      Neuropharmacology 51(3)

      Pages: 659-670

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      Wang Y
    • Journal Title

      Pflugers Arch 452(3)

      Pages: 363-369

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    • Author(s)
      森 望
    • Journal Title

      生化学 78(3)

      Pages: 189-200

    • NAID

      10018119896

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    • Author(s)
      森 望
    • Organizer
      BMB2oo7日本分子生物学会年会日本生化学大会
    • Place of Presentation
      パシフイコ横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
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      森 望
    • Organizer
      第30回日本基礎老化学会
    • Place of Presentation
      北海道厚生年金会館
    • Year and Date
      2007-06-21
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      森 望
    • Organizer
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      パシフイコ横浜
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      森 望, 山口 陽子
    • Organizer
      日本神経科学大会・日本神経化学学会
    • Place of Presentation
      パシフイコ横浜
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    • Author(s)
      森 望
    • Organizer
      第8回アジア・オセアニア国際老年学会議
    • Place of Presentation
      北京国際会議センター
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  • [Presentation] Roles of the neuronal phospho-tyrosine signal adaptor, N-Shc/ShcC, in the activity-dependent actin remodeling in the hippocampal post-synatic spines2007

    • Author(s)
      森 望
    • Organizer
      北米神経科学学会
    • Place of Presentation
      サンディェゴ国際会議場
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      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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