CREB情報伝達経路による記憶固定化制御機構の解明

• Project/Area Number: 18022038
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture
• Principal Investigator: 喜田 聡 Tokyo University of Agriculture, 応用生物科学部, 准教授 (80301547)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000); Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000); Fiscal Year 2006: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
• Keywords: CREB / 記憶固定化 / 長期記憶 / 短期記憶 / CaMKIV / 転写調節 / トランスジェニックマウス / 恐怖記憶 / 記憶再固定化 / 空間記憶

Research Abstract

記憶固定化には、ニューロンにおける新規遺伝子発現が必要不可欠であり、特に転写調節因子CREBによる転写調節の重要性が不可欠である。本研究では、マウス遺伝学的手法を用いてCREB情報伝達経路による記憶固定化制御の分子機構の全体像を明らかにすることを目的として、研究を進めた。
(1)記憶固定化に対するCREBの機能的役割の解明
CREB活性の抑制が記憶固定化を阻害するため、CREB機能の増強によって記憶固定化能力が向上するのではないかと考え、CREB活性型変異体群を前脳領域特異的に過剰発現するマウスを2種類計4ライン作製・解析した。変異マウスでは、外来遺伝子発現量及びCREB活性の増強に相関して記憶形成能力の向上が観察され、特にCREB活性が高まると短期記憶形成能力の向上も観察された。以上の結果から、CREBが記憶の「強弱」を決定する分子スイッチとして機能し、長期記憶形成ばかりではなく短期記憶制御にも関わることが新たに明らかとなった。さらに、変異マウス群で高発現する遺伝子群を同定し、CREBによる短期記憶形成制御機構を解析した。
(2)記憶形成時のCREBの活性化制御機構の解析
CREB活性化の指標となる133番目のセリン(S133)をリン酸化するキナーゼ群の一つであるCaMKIVに着目し、野生型CaMKIVの前脳特異的過剰発現マウスを作製・解析した。変異マウスでは、リン酸化CREBレベルの上昇、LTPの増強、記憶固定化能力の向上が観察され、CaMKIVがCREBキナーゼとして記憶能力を正に制御することが強く示唆された。また、老齢マウスではCaMKIV発現量と記憶能力とは正に相関すること、CaMKIV過剰発現マウスでは加齢に伴う記憶能力の低下が観察されないことが示された。以上の(1)-(2)の結果から、CaMKIV-CREB情報伝達経路を操作することで記憶能力を向上させる、また、加齢や精神疾患による記憶能力減退を妨げる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans. (2007)
  • Author(s): Hikida, T., Jaaro-Peled, H., Seshadri, S., Oishi, K., Hookway, C., Kong, S., Wu, D., Xue, R., Andrade, M., Tankou, S., Mori, S., Gallagher, M., Ishizuka, K., Pletnikov, M., Kida. S. & *Sawa, A.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 Pages: 14501-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic reduction in dietary tryptophan leads to a selective impairment of contextual fear memory in mice. (2007)
  • Author(s): Uchida, S., Umeeda, H., Kitamoto, A., Masushige, S. & *Kida, S.
  • Journal Title: Brain Res. 1149 Pages: 149-56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of the Promoter of the Mouse Preproorexin Gene. (2007)
  • Author(s): Kato, H, Hosoda, H., Fukuda, T, Masushige, S & *Kida, S.
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. 71 Pages: 840-3
  • NAID: 10027513166
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of the Promoter of the Mouse Preproorexin Gene. (2007)
  • Author(s): Kato, H, Hosoda, H., Fukuda, T, Masushige, S, Kida, S
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. 71 Pages: 840-843
  • NAID: 10027513166
• [Journal Article] Stability of recent and remote contextual fear memory. (2006)
  • Author(s): Frankland, P.W., Ding, H-K., Takahashi, E., Suzuk, i A., Kida, S., Silva, A.J.
  • Journal Title: Learn. Mem. 13 Pages: 451-457
• [Journal Article] Involvement of cAMP response element-binding protein activation in salivary secretion. (2006)
  • Author(s): Yamada, K., Inoue, H., Kida, S., Masushige, S., Nishiyama, T., Mishima, K., Saito, I.
  • Journal Title: Pathobiology. 73 Pages: 1-7
• [Journal Article] Molecular identification and characterization of a family of kinases with homology to CaMKI/CaMKI. (2006)
  • Author(s): Ohmae, S., Takemoto-Kimura, S., Okamura, M., Adachi-Morishima, A., Nonaka, M., Fuse, T., Kida, S., Tanji, M., Furuyashiki, T., Arakawa, Y., Narumiya, S., Okuno, H., Bito H.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281 Pages: 20427-20439
• [Journal Article] Tight regulation of transgene expression by tetracycline-dependent activator and repressor in brain. (2006)
  • Author(s): Uchida, S., Sakai, S., Furuichi, T., Hosoda, H., Toyota, K., Ishii, T., Kitamoto, A., Sekine, M., Koike, K., Masushige, S., Murphy, G., Silva, A.J., Kida S.
  • Journal Title: Genes Brain Behav. 5 Pages: 96-106
• [Journal Article] Activation of LVGCCs and CB1 receptors required for destabilization of reactivated contextual fear memories.
  • Author(s): Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, P.W. & *Kida, S.
  • Journal Title: Learn. Mem. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic Enhancement of Trace Fear Memory and Cingulate Potentiation in Mice Overexpressing Ca^<2+>/Calmodulin-Dependent Protein Kinase IV.
  • Author(s): Wu, L.-J., Zhang, X-H., Fukus hima, H., Zhang, F., Wang, H., Toyoda, T., Li, B.-M., *Kida, S. & *Zhuo, M.
  • Journal Title: Eur. J. Neurosci. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activin in the Brain Modulates Anxiety-Related Behavior and Adult Neurogenesis.
  • Author(s): Ageta, H., Murayama, A., Migishima, R., Kida, S., Tsuchida, K., Yokoyama, M. & *Inokuchi, K.
  • Journal Title: PLoS ONE (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic reduction in dietary tryptophan leads to a selective impairment of contextual fear memory in mice.
  • Author(s): Uchida, S., Umeeda, H., Kitamoto, A., Masushige, S., Kida, S.
  • Journal Title: Brain Res. (in press)
• [Journal Article] Recent advances in basic neurosciences and brain disease : from synapses to behavior.
  • Author(s): Bi.G.-Q.他
  • Journal Title: Mol. Pain. (in press)
• [Presentation] Roles of Transcription Factor CREB in Memory Formation. (2008)
  • Author(s): 喜田聡
  • Organizer: International Meeting of Molecular Cellular Cognition Society-Asia 2008
  • Place of Presentation: Bangalore, India.
• [Presentation] CREB-CBP間相互作用亢進による記憶形成能力の向上 (2008)
  • Author(s): 鈴木章円、岡野絵美子、遠藤健吾、夢川琢也、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 時計遺伝子BMAL1は記憶形成に必須である (2008)
  • Author(s): 長谷川俊介、細田浩司、本間清一、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 前能特異的αCaMKII過剰発現マウスにおける不安障害発現のメカニズムの解析 (2008)
  • Author(s): 古市隆大、遠藤健悟、吉田太郎、佐度恵、梶井靖、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 記憶再固定化と消去の相互作用には海馬の活性制御が重要である (2008)
  • Author(s): 間宮則、鈴木章円、松山善宰、喜圧聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 受動的回避記憶における記憶再固定化と強化のメカニズムの解析 (2008)
  • Author(s): 福島穂高、鈴木章円、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 空間記憶固定化、再固定化の分子メカニズムの解析 (2008)
  • Author(s): 金亮、本間清一、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 受動的回避記憶再固定化制御に関わる脳領域の解析 (2008)
  • Author(s): 張悦、福島穂高、喜田 聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 前脳領域特異的コンディショナル変異を用いた転写因子SRFの学習・記憶に対する役割の解析 (2008)
  • Author(s): 野本真順、梅枝久裕、吉田有理紗、佐渡恵、本間清一、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Pinl遺伝子欠損マウスにおける行動異常の解析 (2008)
  • Author(s): 大野春香、鈴木章円、内田隆史、喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 恐怖記憶想起後の海馬における記憶不安定化の分子機構の解析 (2008)
  • Author(s): 夢川琢也、鈴木章円、塚越昭紀・喜田聡
  • Organizer: 日本農芸化学会2008年度大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Mechanisms of Memory Formation by Transcription Factors. (2007)
  • Author(s): 喜田 聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] CREB-CBP間相互作用促進による記憶固定化能力の向上. (2007)
  • Author(s): 鈴木章円、岡野絵美子、夢川琢也、福島穂高、Min Zhuo、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)ワークショップ
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] コンディショナル変異マウスを用いた脳内レチノイン酸情報伝達系の海馬依存的学習・記憶能力に対する役割の解析. (2007)
  • Author(s): 榎本初音、崔泰樹、内田周作、宮尾貴久、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)ワークショップ
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Regulation of memory stability after retrieval. (2007)
  • Author(s): 喜田聡
  • Organizer: IBRO 2007 International Conference of Neuroscience
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia.
• [Presentation] Mechanism for the destabilization of retrieved contextual fear memory. (2007)
  • Author(s): Suzuki, A., Tsukagoshi, A., Mukawa, T. & Kida, S.
  • Organizer: 37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego.
• [Presentation] Lowering the threshold of CREB-CBP interaction leads to an enhancement of memory consolidation. (2007)
  • Author(s): Suzuki, A., Okano, E., Fukushima, H., Endo, K., Hasegawa, S., Zhuo, M. & Kida, S.
  • Organizer: 37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego.
• [Presentation] Transcription factor BMAL1 plays critical roles in memory formation. (2007)
  • Author(s): Hasegawa, S., Hosoda, H. & Kida, S.
  • Organizer: 37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego.
• [Presentation] CaMKIN overexpression enhances formation of long-term memory and improves age-related memory deficits. (2007)
  • Author(s): Fukushima, H., Maeda, R., Suzuki, A., Zhuo, M. & Kida, S.
  • Organizer: 37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego.
• [Presentation] 前脳特異的なCREB活性化による記憶固定化能力向上のメカニズムの解析. (2007)
  • Author(s): 鈴木章円、福島穂高、Min Zhuo、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 生細胞内におけるαCaMKIIの自己リン酸化とCa^<2+>依存的活性制御機構の解析. (2007)
  • Author(s): 加藤健一、岩本拓、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 転写因子BMAL1は記憶形成に重要な役割を担う. (2007)
  • Author(s): 長谷川俊介、細田浩司、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 前脳特異的αCaMKII過剰発現における不安障害発現のメカニズムの解析. (2007)
  • Author(s): 古市隆大, 遠藤健悟, 吉田太郎, 佐度恵, 梶井靖, 喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 恐怖記憶再固定化・消去の相互作用メカニズムの解析. (2007)
  • Author(s): 間宮則、鈴木章円、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 受動的回避反応課題を用いた記憶再固定化と記憶強化の解析. (2007)
  • Author(s): 福島穂高、鈴木章円、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 空間記憶の再固定化・消去のメカニズムの解析. (2007)
  • Author(s): 金亮、吉田有理紗、鈴木章円、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 物体認知記憶固定化・再固定化に対する遺伝子発現制御の役割の解析. (2007)
  • Author(s): 岡野絵美子、鈴木章円、遠藤健悟、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] BMAL1機能の抑制は記憶形成を障害する. (2007)
  • Author(s): 長谷川俊介、細田浩司、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 前脳特異的〓CaMKII過剰発現マウスにおける不安行動とadult neurogenesisの解析 (2007)
  • Author(s): 古市隆大、遠藤健悟、吉田太郎、佐度恵、湯浅茂樹、梶井靖、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 恐怖記憶再固定化と消去の相互作用には海馬の活性制御が重要である (2007)
  • Author(s): 間宮則、鈴木章円、松山善宰、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同木会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] CaMKIV過剰発現による記憶固定化能力の向上と加齢に伴う記憶固定化能力減退の抑制 (2007)
  • Author(s): 福島穂高、前田良太、鈴木良祐、鈴木章円、遠藤健悟、Zhuo Min、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 受動的回避記憶の固定化に関与する脳内部位の同定と固定化に対する役割の解析 (2007)
  • Author(s): 張悦、福島穂高、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] CREB新規相互作用因子Adult Retina Proteinの同定とその機能解析 (2007)
  • Author(s): 林純一、江副浩和、岩永敦、高橋清文、細田浩司、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 認知記億に対するCREBを介した新規遺伝子発現の役割の解析 (2007)
  • Author(s): 岡野絵美子、夢川琢也、鈴木章円、遠藤健悟、八塚友子、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 恐怖記憶想起後の海馬における記憶不安定化の分子機構の解析 (2007)
  • Author(s): 夢川琢也、鈴木章円、塚越昭紀、喜田聡
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会(BMB2007)
  • Place of Presentation: 横浜
• [Patent(Industrial Property Rights)] 学習能力及び記憶力が向上したトランスジェニックマウス及び該トランスジェニックマウスを作製する方法 (2007)
  • Inventor(s): 喜田 聡
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人東京農業大学
  • Industrial Property Number: 2007-229028
  • Filing Date: 2007-09-04