伝達物質受容体クロストークを仲介する分子機構の解明

• Project/Area Number: 18022039
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 小西 史朗 Tokushima Bunri University, 香川薬学部, 教授 (20014277)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,400,000 (Direct Cost: ¥8,400,000); Fiscal Year 2007: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000); Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
• Keywords: GABA(B)受容体 / 代謝型グルタミン酸受容体 / 受容体クロストーク / 小脳 / 後根神経節 / 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 薬学

Research Abstract

先に小脳皮質の抑制性および興奮性シナプスの間で起こる新しいシナプス伝達の制御機構を発見した(Hirono, et al.,2001;2002)。すなわち、代謝型グルタミン酸受容体mGluRlの応答がGABA_B受容体の活性化で顕著に強化される受容体分子間クロストークはシナプス可塑性の新奇な制御機構として重要な役割を果たすことが推定されるので、その分子的基盤を理解するため、以下の二つの仮説を検証しようとした。(1)最初にGABA_B受容体と代謝型グルタミン酸受容体mGluR1によって活性化されるG蛋白サブユニットが相補的に機能を共有することによって、一方の受容体機能(ここではmGluRl受容体の働き)が著しく促進される可能性を検討する。(2)GABA_BおよびmGluR1受容体が、別の足場蛋白(BDNF・NGF受容体)に連結して相互作用を起こし、mGluR1受容体の働きを制御する。すなわち「異なる複数の受容体が両者に共通した別の統合的な役割を果たす標的受容体分子に共役して受容体間のtrans-activationを起こし、受容体機能の最終出力を調節する」という新たな仮説の実証を試みる。このため、BDNF受容体を発現する細胞株(PC12細胞など)を用いてGABA_B・mGluR1のクロストーク現象を再構築し使用とした。しかし、PC12細胞では、代謝型グルタミン酸受容体の応答は見られなかった。そこで、新たな実験系を探索した。その結果、ニューロンの初代培養系、とくに後根神経節より単離したニューロンを用いて、GABA_BおよびmGluRl受容体の間で相互作用を起こす実験系を確立することができた。この実験系を用いて受容体クロストークの細胞内シグナル変換機構の解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Neuronal glutamate transporter EAAT4 controls climbing fiber-mediated presynaptic inhibition of GABAergic transmission at cerebellar interneuron-Purkinje cell synapses. (2007)
  • Author(s): Satake, S., Song, S. Y., E. A., Konishi, S, Imoto, K.
  • Journal Title: Neurosci Res 25 Pages: 83-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of P2Y purinoceptor-mediated long-term enhancement ofinhibitory transmission examined by multiple-probability fluctuationanalysis at cerebellar GABAergic synapses. (2007)
  • Author(s): Ono, Y., Zhu XM., Tominaga, T., SaitoW, F., Konishi, S.
  • Journal Title: Nexirosci Res 25 Pages: 51-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms underlying P2Y purinoceptor-mediated long-termenhancement of GABAergic transmission on cerebellar Purkinjecells. (2007)
  • Author(s): Ono, Y., Tominaga, T., Saito, F., Konishi. S.
  • Journal Title: J Physiol Sci 57 Pages: 230-230
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of AMPA receptors targeted by the climbing fiber transmitter mediating presynaptic inhibition of GABAergic transmission at cerebellar interneuron-Purkinje cell synapses. (2006)
  • Author(s): Satake, S., Song, S.Y., Cao, Q., Satoh, H., Rusakov, D.A., Yanagawa, Y., Ling, E.A., Imoto, K., Konishi, S.
  • Journal Title: J Neurosci 26 Pages: 2278-2289
• [Journal Article] Distribution and pharmacological characterization of primate NK-1 and NK-3 tachykinin receptors in the central nervous system of the rhesus monkey. (2006)
  • Author(s): Nagano, M., Saitow, F., Haneda, E., Konishi, S., Hayashi, M., Suzuki, H.
  • Journal Title: Br J Pharmacol 147 Pages: 316-323
• [Journal Article] Differential control of postsynaptic density scaffolds via actin-dependent and -independent mechanisms. (2006)
  • Author(s): Kuriu, T., Inoue, A., Bito, H., Sobue, K., Okabe, S.
  • Journal Title: J Neurosci 26 Pages: 7693-7706
• [Presentation] Reciprocal interactions between excitatory and inhibitory synapses in thecerbellar cortex (2008)
  • Author(s): 小西 史朗
  • Organizer: 日本生理学大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-03-25
• [Book] Neuron-Glia Commxmication: Involvements of Glial Cells in Synaptic Transmission. In Trends in Glia Research-Basic and Applied, edit. ByS, Thameem and Eng-Ang Ling (2007)
  • Author(s): Konishi S., Ono Y., , Kuriu T., Tominaga T. & Saitow F.
  • Publisher: Research Signpost