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神経可塑性に伴うNMDA受容体複合体の再編成と活性化に関与する機能分子の探索

Research Project

Project/Area Number 18022040
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

伊藤 誠二  Kansai Medical University, 医学部, 教授 (80201325)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西澤 幹雄  関西医科大学, 医学部, 非常勤講師 (40192687)
畝崎 佐和子  関西医科大学, 医学部, 助教 (50257911)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥8,400,000 (Direct Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
KeywordsNMDA受容体 / 神経因性疼痛 / PSD / PACAP / プロテオミクス / トランスロケーション / nNOS(一酸化窒素合成酵素) / ノックインマウス / nNOS / 脊髄摘出標本 / ノシセプチン(N / OFQ)
Research Abstract

本研究では神経因性疼痛モデル-脊髄における神経可塑性のモデル-を作製し、神経因性疼痛における脊髄後角における神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)の活性化機構、NMDA受容体複合体を中心にシナプス後肥厚(PSD)を構成するタンパクをプロテオミクス解析し、神経因性疼痛に伴う可塑性変化に関与する生体分子群を探索しそれらの機能を解明することを目的とする。
これまで、末梢神経においてプロテオミクス解析を行い、末梢神経に特異的に発現するCRMP-2を高解像度2次元電気泳動で同定し、periCRMP-2と名づけた。また、さまざまなノックアウトマウスに神経因性疼痛モデルを作製し、神経因性疼痛の発症・維持にGluRε2サブユニットの1472番目のTyr残基(Y1472)のリン酸化とnNOSの活性化による一酸化窒素(NO)産生が必須であることを明らかにしてきた。さらに、NOの順行性・逆行性メディエーターが脊髄における神経可塑性に重要な役割をすることを示してきた。今年度はPACAP(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)によるnNOSのPSDへのトランスケーションにNMDA受容体の活性化が必要であること、nNOSのN末端のPDZドメインでトランスロケーションに関与する部位β-fingerを同定した。NOの作用点としてグアニル酸シクラーゼ依存性プロテインキナーゼGの活性化以外に、炎症性疼痛に伴ってタンパクがS-ニトロシル化されることを明らかにした。現在、S-ニトロシル化が神経伝達物質の遊離にどのように関与するか検討している。
プロテオミクス解析を行うために、野生型マウスとGluRε2サブユニットY1472Fのノックインマウスにさまざまな神経因性疼痛モデルを作製し、神経因性疼痛が発生あるいは減少することを確認した。現在、このノックインマウスのリン酸化の神経因性疼痛への関与と下流の機能分子の探索と同定を詳細に検討している。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Characterization of signaling pathway for the translocation of neuronal nitric oxide synthase to the plasma membrane by PACAP2008

    • Author(s)
      Ohnishi, T., 他5名
    • Journal Title

      J. Neurochem. (in press)

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    • Author(s)
      Soen, M., 他7名
    • Journal Title

      Eur. J. Pharmacol. 575

      Pages: 75-81

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  • [Journal Article] Ovo12/Movo, a homologue of Drosophila ovo, is required for angiogenesis, heart formation and placental development in mise2007

    • Author(s)
      Unezaki, S., 他4名
    • Journal Title

      Genes Cells 12

      Pages: 773-85

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  • [Journal Article] Nitric oxide(NO)serves as a retrograde messenger to activate neuronal NO synthase in the spinal cord via NMDA receptors2007

    • Author(s)
      Xu, L; 他7名
    • Journal Title

      Nitric oxide 17

      Pages: 18-24

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  • [Journal Article] Nitric oxide (NO) serves as a retrograde messenger to activate neuronal NO synthase in the spinal cord via NMDA receptors2007

    • Author(s)
      Xu, L., 他7名
    • Journal Title

      Nitric oxide (in press)

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    • Author(s)
      Xu, L., 他7名
    • Journal Title

      Neuropharmacology 52

      Pages: 1318-1325

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      Kaneko, S., 他7名
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      Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48

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      Kaneko, S., 他7名
    • Journal Title

      Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48

      Pages: 455-463

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    • Author(s)
      Okuda-Ashitaka, E., 他6名
    • Journal Title

      Eur. J. Neurosci. 23

      Pages: 995-1004

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      Katano, T., 他5名
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      Proteomics 6

      Pages: 6085-6094

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    • Author(s)
      伊藤誠二、南敏明
    • Organizer
      第44回日本臨床生理学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2007-11-22
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  • [Presentation] Nitric oxide is involved in activation of neuronal nitric oxide synthase as a retrograde messenger in the spinal cord2007

    • Author(s)
      Ito, S., 他7名
    • Organizer
      The 37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      San Diego
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法2006

    • Inventor(s)
      伊藤誠二, 他3名
    • Industrial Property Rights Holder
      関西医科大学, 他
    • Industrial Property Number
      2006-157874
    • Filing Date
      2006-06-06
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      2006 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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