U-ボックスタンパク質による神経変性疾患関連タンパク質の分解制御

• Project/Area Number: 18023003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 畠山 鎮次 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 教授 (70294973)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,200,000 (Direct Cost: ¥8,200,000); Fiscal Year 2007: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000); Fiscal Year 2006: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
• Keywords: ユビキチン / プロテアソーム / 分子シャペロン / 神経変性疾患 / ユビキチンリガーゼ

Research Abstract

研究成果報告書
我々はU-ボックス型ユビキチンリガーゼ(CHIPやE4Bなど)を同定し、ユビキチン化におけるタンパク質品質管理における重要性を検討した。U-ボックスタンパク質のひとつであるE4Bが、、脊髄小脳変性症3型(マシャドージョセフ病)の原因遺伝子犀物であるMJD1のユビキチン化に関与し、実験レベルで本疾患の発症を抑制させる活性があることを証明した。また、軸索変性異常マウスであるWld^sマウスにおいて発現しているE4B遺伝子とNmnat1遺伝子の融合遺伝子産物(Wld^sタンパク質)の軸索変性における機能責任部位を明らかにした。
さらに今回、E4Bの結合タンパク質として我々が以前に同定した分子シャペロンp97/VCPの関連タンパク質を検索したところ、新たにRINGフィンガードメインを有するユビキチンリガーゼTRIM21/Ro52を同定した。そこで、TRIM21/Ro52の基質タンパク質候補を検索したところ、B細胞においてIgG1(IgG2、IgG4)と相互作用することが判明した。つまり、p97/VCPと協調して機能するユビキチンリガーゼとしてTRIM21/Ro52はB細胞(形質細胞)における抗体分子(IgG1_1など)の品質管理に関与することを判明した。また現在、神経組織においてTRIM21/Ro52と相互作用する分子(神経細胞死を制御する分子候補)を同定している。本研究により、U-ボックス型ユビキチンリガーゼ以外にもTRIM21/Ro52が細胞内品質管理に関係することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Ro52 functionally interacts with IgG1 and regulates its quality controlvia the ERAD system (2008)
  • Author(s): Takahata, M., et. al.
  • Journal Title: Mol Immunol 45 Pages: 2045-2054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitylation of ε-COP by PIRH2 and regulation of the secretion of PSA (2008)
  • Author(s): Maruyama, S., et. al.
  • Journal Title: Mol Cell Biochem 307 Pages: 73-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of Rabring7 in EGF receptor degradation as an E3 ligase (2008)
  • Author(s): Sakane, A., et. al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 357 Pages: 1058-1064
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of a newly improved detection system for NF-kB activity (2008)
  • Author(s): Matsuda, M., et. al.
  • Journal Title: Immunol. Lett 109(2) Pages: 175-181
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ligand-dependent transcription of estrogen receptor α is mediated by the ubiquitin ligase EFP (2007)
  • Author(s): Nakajima, A., et. al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun 357 Pages: 245-251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protection of vincristine-induced neuropathy by Wld^s expression and the independence of the activity of Nmnat1. (2007)
  • Author(s): Watanabe, M.
  • Journal Title: Neurosci. Lett. 411 Pages: 228-232
• [Journal Article] APS-mediated Ubiquitination of the Insulin Receptor Enhances its Internalization, but does not Induce its Degradation. (2007)
  • Author(s): Kishi, K.
  • Journal Title: Endocr. J. (In press)
• [Journal Article] Establishment of a newly improved detection system for NF-κB activity. (2007)
  • Author(s): Matsuda, M.
  • Journal Title: Immunol. Lett. (In press)
• [Journal Article] Elmol inhibits ubiquitylation of Dock180. (2006)
  • Author(s): Makino, Y.
  • Journal Title: J. Cell Sci. 119 Pages: 923-932
• [Journal Article] Degradation of Tob1 mediated by SCF^<Skp2>-dependent ubiquitination. (2006)
  • Author(s): Hiramatsu, Y.
  • Journal Title: Cancer Res. 66 Pages: 8477-8483
• [Journal Article] TRIM68 regulates ligand-dependent transcription of androgen receptor in prostate cancer cells
  • Author(s): Miyajima, N., et. al.
  • Journal Title: Cancer Reseach (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of Ymer in suppression of NF-kB activation by regulated interaction with lysine-63-linked polyuquitin chain
  • Author(s): Bohgaki, M., et. al.
  • Journal Title: BBA-Mol Cell Res (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ubiquitin-mediated regulation of coatomer protein complex, subunit epsilon by ARNIP/Pirh2 (2007)
  • Author(s): Maruyama S., et. al.
  • Organizer: the 2007 Annual Meeting of the American Urological Association Education and Research Inc.
  • Place of Presentation: Anaheim Convention Center
• [Presentation] Ubiquitination of e-COP by PIRH2 and regulation of the secretion of PSA (2007)
  • Author(s): Hatakeyama, S., Maruyama, S.
  • Organizer: International Symposium on Membrane Traffic
  • Place of Presentation: 淡路島夢舞台
• [Presentation] Regulation of polarized accumulation of Cdc42p by Gic proteins that specifically interact with the GTP-bound from of Cdc42p in yeast (2007)
  • Author(s): Fujii, K., Hatakeyama, S., Tanaka, K.
  • Organizer: International Symposium on Membrane Traffic
  • Place of Presentation: 淡路島夢舞台
• [Presentation] 新規ユビキチン様修飾分子GdXによるcyclin Fと細胞周期M期の制御 (2007)
  • Author(s): 石田典子、畠山鎮次、中山啓子、中山敬一
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会・合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] TRIM68 is required for androgen-dependent transcription and regulates prostate cancer cell growth (2007)
  • Author(s): Miyajima, N., Maruyama, S., Tsukiyama, T., Nonomura, K., Hatakeyama, S.
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会・合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] ユビキチンリガーゼTripartite motif protein32(TRIM32)による癌細胞増殖制御 (2007)
  • Author(s): 加納里志、築山忠維、福田 諭、畠山鎮次
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会・合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] ユビキチン統合酵素E2Q2の結合タンパク質の同定と機能的解析 (2007)
  • Author(s): 真栄田裕行、築山忠維、畠山鎮次
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会・合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] 改良型NF-kB活性検出システムの構築 (2007)
  • Author(s): 築山忠維、松田真由子、畠山鎮次
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会・合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Book] The Frontiers Medical Sciences「神経変性疾患のサイエンス」 (2007)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Total Pages: 247
  • Publisher: 南山堂