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機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築

Research Project

Project/Area Number 18023005
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

兼子 直  Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (40106852)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡田 元宏  三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
上野 伸哉  弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00312158)
福澤 雅志  弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (10231557)
朱 剛  弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80400133)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥8,400,000 (Direct Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
Keywords神経科学 / シグナル伝達 / 生理学 / 薬理学 / GABA / 神経伝達 / 開口分泌 / 発達 / マイクロアレイ
Research Abstract

【背景】、遺伝的脆弱性と環境因による情報伝達系機能の発達過程の歪みが、機能性中枢疾患の病態に重要であり、脆弱性を補正する働きが情報伝達系形成過程の歪みを形成する可能性を示してきた。【目的】形質膜上に分布する機能性蛋白複合体の輸送蛋白に焦点を定め、イノシトール三燐酸(IP3)及びGABA_A受容体γ2subunit(SU)の輸送担体であるphospholipase C related inactive protein-1 (PRIP-1)蛋白をコードするPRIP-1遺伝子欠損マウス(PRIP-1KO)を用い、神経伝達物質遊離に対するPRIP-1蛋白機能の関与を検討した。【結果】8週齢の雄性PRIP1-KOで自発性けいれんを検出し、てんかん性放電は1200回/日の頻度であった。Diazepam(DZP)はPRIP-1KOの放電頻度を減少した。最大電撃けいれんに対するPRIP-1KOのDZP感受性はwild-typeと比較し低い。PRIP-1KO脳のスライスパッチでは、DZPによるmIPSC増加作用に対するPRIP-1KOの感受性変化はなかった。細胞質分画及び形質膜・祖面小胞体分画のGABAA受容体構成SU分布量に変化無く、PRIP-1KOの細胞質分画及び祖面小胞体分画のIP3受容体IP3R-1とIP3R-3の発現量が増加した。グルタミン酸遊離は変化せず、GABA遊離はPRIP-1KOで増加した。PRIP-1KOの遊離増加はIP3R関連性GABA開口分泌成分の増加であった。【考察】PRIP-1KOはGABA系及びIP3R系機能の情報伝達系機能に障害を持つ新たな自発性てんかんモデルの可能性がある。PRIP-1はGABAA受容体γ2SUの輸送担体であるが、GABAA受容体構成SUの形質膜輸送の変化、DZP感受性変化もなく、自発性けいれんに対しDZP感受性の低下から、PRIP-1KOのてんかん発現にGABA系以外の情報伝達系変化が関与する可能性がある。PRIP-1輸送に関与するIP3受容体の解析では、PRIP-1KOのIP3受容体関連性CICR機能が亢進する結果を得た。本研究はPRIP-1のIP3結合はIP3の緩衝機能を担う可能性を示唆する。ヒトてんかんから同定した変異遺伝子導入モデルラット(6系統)、ノックインモデルマウス(1系統)を作出し、自発性痙攣意外に異常のない遺伝子欠損モデル動物4系統で、てんかんの病態を解析している。解析結果から、一遺伝子の変異・欠損が多くの遺伝子発現・蛋白発現に影響し、発達過程で中枢神経系に特異的伝達機能変化をもたらし、特発性てんかんを起こすのであろうと考えている。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (71 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (38 results) (of which Peer Reviewed: 16 results) Presentation (29 results) Book (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Micro chromosomal deletions involving SCN1A and adjacent genes in severe myoclonicepilepsy in infancy.2008

    • Author(s)
      Wang, J., Kurahashi, H., Ishii, A., Kojima, T., Ohfu, T., Inoue, T., Ogawa, A., Yasumoto S., Oguni, H., Kure, T., Fujii, T., Ito, M., Okuno T., Shirasaka, Y., Nakatsu, J., Hasegawa, A., Konagaya, A., Kaneko, S.&Hirose S.
    • Journal Title

      Epilepsia (In press)

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    • Author(s)
      Sato, Y., Yasui-Furukori, N. & Kaneko, S.
    • Journal Title

      Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. 32

      Pages: 577-578

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    • Author(s)
      Osaka, H., Ogiwara, I., Mazaki, F., Okamura, N., Yamashita, S., Iai, M., Yamada, M., Kurosawa, K., Iwamoto, H., Yasui-Furukori, N., Kaneko, S., Fujisawa, T., Inoue, Y.&Yamakawa, K.
    • Journal Title

      Epilepsy Res 75(1)

      Pages: 46-51

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  • [Journal Article] Mutational analysis of CACNA1G in idiopathic generalized epilepsy. Mutation in beief #962. Online.2007

    • Author(s)
      Singh, B., Monteil, A., Bidaud, I., Sugimoto, Y., Suzuki, T., Hamano, S., Oguni, H., Osawa, M., Alonso, ME., Delgada-Escueta, AV., Inoue, Y., Yasui-furukori, N., Kaneko, S., Lory, P.&Yamakawa, K.
    • Journal Title

      Hum Mutat 28(5)

      Pages: 524-525

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      Yasui-Furukori, N., Saito, M., Inoue, Y., Niioka, T., Sato, Y., Tsuchimine, S.&Kaneko, S.
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      Eur. J. Clin. Pharmacol. 63

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      Yasui-Furukori, N., Saito, M., Niioka, T., Inoue, Y., Sato, Y.&Kaneko, S.
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      Yasui-Furukori, N., Saito, M., Nakagami, T., Niioka, T., Sato, Y., Fuiji, A.&Kaneko, S.
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      Psychiat. Clin. Neurosci. 61

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      Iwashima, K., Yasui-Furukori, N., Kaneda, A., Saito, M., Nakagami, T., Sato, Y.&Kaneko. S.
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      Brit. J. Clin. Pharmacol. 64(1)

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      Kidachi, R., Kikuchi, A, Nishizawa, Y., Hiruma, T.&Kaneko, S
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      Psychiat & Clin. Neurosci. 61

      Pages: 339-347

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    • Author(s)
      Hu, DL., Zhu, G, Mori, F., Omoe, K., Okada, M., Wakabayashi, K., Kaneko, S., Shinagawa, K.&Nakane A.
    • Journal Title

      Cell. Microbiol. 9(9)

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      Huang, M., Okada, M., Nakatsu, F., Oguni, H., Ito, M., Morita, K., Nagafuji, H., Hirose, S., Sakaki, Y., Kaneko. S., Ohno, H.&Kojima, T.
    • Journal Title

      Brain & development 29

      Pages: 462-467

    • NAID

      10024136602

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      Yasui-Furukori, N., Kaneda, A., Iwashima, K., Saito, M., Nakagami, T., Tsuchimine, S.&Kaneko, S.A
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      Am. J. Med. Genet. Part B 144B

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      Katagai, H., Yasui-Furukori, N., Kikuchi, A.&Kaneko, S.
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      Psychiat & Clin. Neurosci. 61

      Pages: 61-61

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      Yasui-Furukori, N, Tsuchimine, S., Saito, M., Nakagami, T., Sato, Y.&Kaneko, S.
    • Journal Title

      Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. 31

      Pages: 1023-1234

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      岩佐博人, 兼子直.
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      兼子直.
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      Pages: 782-783

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      兼子直.
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      Pages: 13-16

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      10020387387

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      Ito M, Yamakawa K, Sugawara T, Hirose S, Fukuma G, Kaneko S
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      第35回東北てんかん談話会
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  • [Presentation] てんかんの薬物治療-現状と展望-.2007

    • Author(s)
      兼子直.
    • Organizer
      第43回(社)日本脳神経外科学会東北支部会
    • Place of Presentation
      弘前
    • Year and Date
      2007-09-08
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] てんかん・熱性けいれん遺伝子解析グループ.マイクロサテライトマーカーを用いたFS・GEFS+・SMEIにおける新規責任遺伝子の網羅的検索(第1報).2007

    • Author(s)
      吉田秀一, 桑野良三, 宮下哲典, 小島俊男, 佐々木智美, 朱剛, 金井数明, 伊藤正利, 藤田浩史, 廣瀬伸一, 兼子直.
    • Organizer
      第1回日本てんかん学会東北地方会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2007-07-14
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  • [Presentation] 機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築.2007

    • Author(s)
      兼子直.
    • Organizer
      平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ合同班会議・統合シンポジウム・サテライトシンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌
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  • [Presentation] ミスマッチ陰性電位における時間窓統合機能内部の逸脱検出感度と刺激呈示確率との関係について.2007

    • Author(s)
      松岡貴志, 朝井廉, 原悦子, 矢部博興, 兼子直.
    • Organizer
      第24回日本脳電磁図トポグラフィ研究会
    • Place of Presentation
      岡崎
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  • [Presentation] パロキセチンの薬物動態に対するイトラコナゾールの影響-消化管の役割-.2007

    • Author(s)
      古郡規雄, 斉藤まなぶ, 新岡武典, 井上義政, 佐藤靖, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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  • [Presentation] 統合失調症におけるリスペリドンによる治療効果と血漿薬物濃度の関係について.2007

    • Author(s)
      古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 鈴木昭仁, 三原一雄, 近藤毅, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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  • [Presentation] 急性期におけるrisperidoneと選択的dopamine遮断薬の治療反応性の比較.2007

    • Author(s)
      斉藤まなぶ, 古郡規雄, 中神卓, 古郡華子, 石田正之, 田中治, 三原一雄, 鈴木昭仁, 大谷浩一, 近藤毅, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] オランザピンおよびリスペリドン内服中の統合失調症患者のクッキーテストによる代謝性因子の比較検討.2007

    • Author(s)
      佐藤靖, 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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  • [Presentation] リスペリドンの薬物反応性における主要MDR1遺伝子型C3435Tの役割について.2007

    • Author(s)
      中神卓, 古郡規雄, 土嶺章子, 斉藤まなぶ, 古郡華子, 高橋一志, 樋口久, 近藤毅, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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  • [Presentation] 早期治療反応性を用いたリスペリドンの初期治療におけるプロラクチン反応.2007

    • Author(s)
      楠木将人, 古郡規雄, 斉藤まなぶ, 中神卓, 古郡華子, 鈴木昭仁, 近藤毅, 兼子直.
    • Organizer
      第17回日本臨床精神神経薬理学会
    • Place of Presentation
      大阪
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  • [Presentation] 抗てんかん薬慢性投与による細胞内カルシウム放出(CICR)機構に対する発現変化の検討.2007

    • Author(s)
      吉田淑子, 岡田元宏, 朱剛, 兼子直.
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      第41回日本てんかん学会
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      福岡
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  • [Presentation] 乳児重症ミオクロニー患者におけるSCN1A遺伝子を含んだ染色体微小欠失.2007

    • Author(s)
      倉橋宏和, 王紀文, 大府正治, 井上貴仁, 小川厚, 安元佐和, 小島俊男, 兼子直, 廣瀬伸一.
    • Organizer
      第41回日本てんかん学会
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      福岡
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  • [Presentation] てんかん治療における新規抗てんかん薬の使い方-トピラマートを中心に-.2007

    • Author(s)
      兼子直.
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      第41回日本てんかん学会
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      福岡
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  • [Presentation] 逸脱音検出時に誘発される事象関連反応に対する注意の影響.2007

    • Author(s)
      朝井廉, 矢部博興, 原悦子, 晝間臣治, 松岡貴志, 朝井春子, 兼子直.
    • Organizer
      第37回日本臨床神経生理学会学術大会
    • Place of Presentation
      宇都宮
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  • [Presentation] 時間統合窓(TWI)内部における逸脱呈示確率の効果について:第二報.2007

    • Author(s)
      松岡貴志, 矢部博興, 朝井廉, 原悦子, 晝間臣治, 兼子直.
    • Organizer
      第37回日本臨床神経生理学会学術大会
    • Place of Presentation
      宇都宮
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  • [Presentation] 日本人のTCIによる人格特性とMAO-AおよびCOMT遺伝子多型との関係について.2007

    • Author(s)
      土嶺章子, 古郡規雄, 金田絢子, 斉藤まなぶ, 中神卓, 兼子直.
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経精神薬理学会合同年会
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      札幌
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  • [Presentation] ドパミン受容体遺伝子多型と日本人における人格特性との関係について2007

    • Author(s)
      古郡規雄, 土嶺章子, 金田絢子, 斉藤まなぶ, 中神卓, 兼子直.
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      札幌
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  • [Presentation] ポア形成領域以外に生じたSCN1Aミスセンス変異のアミノ酸置換が表現型に与える影響.2007

    • Author(s)
      金井数明, 廣瀬伸一, 小国弘量, 福間五龍, 桑原聡, 吉田秀一, 澤井摂, 岩佐博人, 清水俊夫, 伊藤正利, 服部孝道, 兼子直.
    • Organizer
      第41回日本てんかん学会
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      福岡
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  • [Presentation] DRIP-1遺伝子欠損マウスの自発性けいれん発現機序の解明.2007

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      朱剛, 岡田元宏, 吉田淑子, 吉田秀一, 森秋文, 上野伸哉, 兼松隆, 若林孝一, 兼子直.
    • Organizer
      第41回日本てんかん学会
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      福岡
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  • [Presentation] 機能性精神疾患の皮質錐体細胞回路障害のtwo hit model仮説の構築.2007

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      兼子直.
    • Organizer
      平成19年度特定領域研究「統合脳」冬のシンンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
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  • [Book] てんかん.コア・ローテイション精神科(改訂2版)2007

    • Author(s)
      和田一丸, 兼子直.
    • Total Pages
      426
    • Publisher
      金芳堂
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  • [Book] チャネロパチー.KEY WORD精神(第4版)2007

    • Author(s)
      兼子直.
    • Total Pages
      240
    • Publisher
      株先端医学社
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  • [Book] 佐藤光源, 丹羽真一, 井上新平編:統合失調症の治療-臨床と基礎-.2007

    • Author(s)
      森園修一郎, 菊池淳宏, 近藤毅, 兼子直.
    • Total Pages
      576
    • Publisher
      朝倉書店
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] てんかんモデル非ヒト哺乳動物2008

    • Inventor(s)
      廣瀬伸一 兼子直
    • Industrial Property Rights Holder
      廣瀬伸一 兼子直
    • Industrial Property Number
      2008-031002
    • Filing Date
      2008-02-12
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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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