統合失調症のジェネティックス・エピジェネティックス解析に基づく疾患パスウエイ解析

• Project/Area Number: 18023009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 有波 忠雄 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000); Fiscal Year 2007: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000); Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / ゲノム / 統合失調症 / 連鎖解析 / 脳 / パスウエイ / 遺伝子発現 / ドーパミンシグナル

Research Abstract

統合失調症の発症には遺伝的な影響を強く受けるがエピジェネティクな要因も重要な役割を果たしていると推測されている。統合失調症の分子病態を把握するためにはジェネティーク、エピジェネティクの両者をともに解析する必要がある。すでに進行しつつあるジェネティクなデータに加えて、エピジェネティクな遺伝子変化を来す遺伝子を網羅的に解析して、統合失調症の疾患パスウエイを解明することを目的とした。
遺伝子解析は症例・対照各々2,087人・2,096人、死後脳は統合失調症81、コントロール21(Brodmannarea 9)を対象とした。ゲノムワイド関連解析はSentrix^[○!R] Human-1 Genptyping BeadChip (Illumina)、TaqMan法、遺伝子発現はIllumina Sentri^[○!R] Human-6 Expression BeadChip、TaqMan reatime PCR法を使った。またThe Stanley Medical Research Institute Online Genomics Databaseも参考にした。マウスは7週齢雄を用いた。解析ソフトウエアはGeneSpring, Ingenuity Pathways Analysisを使用した。研究は筑波大学および共同研究機関のヒトゲノム・遺伝子解析研究のための倫理委員会および筑波大学動物実験委員会の承認を受けて行われた。
全ゲノム関連解析の結果、エピジェネティックな機序に関わる遺伝子を同定した。コードしているタンパク質は核に移行して機能するが、細胞実験により変異型の核への移行に障害が起こっていると推測された。RNAi導入細胞、野生型及び変異型の過剰発現細胞の発現プロファイルを比較した結果、統合失調症で発現変化が報告されている遺伝子およびStanleyのデータベースで統合失調症において有意に発現変化している遺伝子はRNAiで変化する遺伝子の方向性が有意に一致しでいた。発現変化の方向から変異型は機能減弱型と推測された。マウスのメタンフェタミン、MK-801投与によりこの遺伝子の発現は低下し、抗精神病薬により発現が上昇した。この遺伝子がコードしているタンパク質は統合失調症のエピジェネティックな機序に関わる鍵分子の候補の1つと考えら、この分子を介したパスウエイが統合失調症の分子病態に関わっていると推測された。

Research Products

• [Journal Article] Brain Neuronal CB2 Cannabinoid Receptors in Drug Abuse and Depression:From Mice to Human Subjects. (2008)
  • Author(s): Onaivi, E.S., Ishiguro, H., Gong, J.P., Patel, S., Meozzi, P.A., Myers, L., Perchuk, A., Mora, Z., Tagliaferro, P.A., Gadner, E., Brusco, A., Akinshola, B.E., Hope, B., Lujilde, J., Inada, T.
  • Journal Title: PLoS INE 3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathway-based association analysis of genome-wide screening data suggest that genes associated with the gamma-aminobutyric acid receptor signaling pathway are involved in neuroleptic-induced, treatment-resistant tardive dyskinesia. (2008)
  • Author(s): Inada, T., Koga, M., Ishiguro, H., Horiuchi, Y., Syu, A., Yoshio, T., Takahashi, N., Ozaki, N., Arinami, T.
  • Journal Title: Pharmacogenet Genomics 18 Pages: 317-323
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variation in a bicarbonate co-transporter gene family member SLC4A7 is associated with propensity to addictions:a study using fie-mapping and three samples (2007)
  • Author(s): Ishiguro, H., Walther, D., Arinami, T., Uhl, G.R
  • Journal Title: Addiction 102 Pages: 1320-1325
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association study between alcoholism and endocannabinoid metabolic enzyme genes encoding fatty acid amide hydrolase and monoglyceride lipase in a Japanese population (2007)
  • Author(s): Iwasaki, S., Ishiguro, H., Higuchi, S., Onaivi, E.S, Arinami, T
  • Journal Title: Psychiatr Genet 17 Pages: 215-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of Moebius syndrome presenting with congenital bilateral vocal cord paralysis (2007)
  • Author(s): Kanemoto, N., Kanemoto, K., Kamoda, T., Hasegawa, M., Arinami, T
  • Journal Title: Eu J Pediatr 166 Pages: 831-833
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of cannabinoid CB2 receptor in alcohol perference in mice and alcoholism in humans. (2007)
  • Author(s): Ishiguro, H., Iwasaki, S., Teasenfitz, L., Higuchi, S., Horiuchi, Y., Saito, T., Arinami, T., Onaivi, E.S.
  • Journal Title: Pharmacogenomics J 7 Pages: 380-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Failure to confirm the association between the FEZ1 gene and schizophrenia in a Japanese population (2007)
  • Author(s): Koga, M., Ishiguo, H., Horiuchi, Y., Albalushi, T., Inada, T., Iwata, N., Ujike, H., Muratake, T., Someya, T., *Arinami, T.
  • Journal Title: Neurosci Let 417 Pages: 326-329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Support for association of the PPP3CC gene with schizophrenia. (2007)
  • Author(s): Horiuchi, Y., Ishiguro, H., Koga, M, Inada, T., Iwata, N., Ozaki, N., Ujike, H., Muratake, T., Someya, T., *Arinami, T.
  • Journal Title: Mol Psychiatry 12 Pages: 891-893
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication study and meta-analysis of the genetic association of GRM3 gene polymorphisms with schizophrenia in a large Japanese case-control population. (2007)
  • Author(s): Albalushi, T., Horiuchi, Y., Ishiguro, H., Koga, M., Inada, T., Iwata, N., Ozaki, N., Ujike, H., Watanabe, Y., Someya, T., *Arinami, T.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 147B Pages: 392-396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autosomal linkage analysis of Japanese single multiplex schizophreni a pedigree reveals two candidate loci on chromosomes 4q and 3q. (2007)
  • Author(s): Kaneko, N., Muratake, T., Kuwabara, H., Kurosaki, T., Takei, M., Ohtsuki, T., Arinami, T., Tsuji, S., Someya, T.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Gene 144 Pages: 735-742
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RGS4 is not a susceptibility gene for schizophrenia in Japanese : Association study in a large case-control population (2007)
  • Author(s): Ishiguro H, Horiuchi Y, Koga M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Muratake T, Someya T, Arinami T
  • Journal Title: Schizophrenia Research 89 1-3 Pages: 161-164
• [Journal Article] Failure to confirm the association between the FEZl gene and schizophrenia in a Japanese population. (2007)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Albalushi T, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Muratake T, Someya T, Arinami T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters 417・3 Pages: 326-329
• [Journal Article] Monoallelic and Unequal Allelic Expression of the HTR2A Gene in Human Brain and Peripheral Lymphocytes (2006)
  • Author(s): Fukuda Y, Koga M, Arai M, Noguchi E, Ohtsuki T, Horiuchi Y, Ishiguro H, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Arinami T
  • Journal Title: Biological Psychiatry 60・12 Pages: 1331-1335
• [Journal Article] Analyses of the associations between the genes of 22q11 deletion syndrome and schizophrenia (2006)
  • Author(s): Arinami T.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics 51・12 Pages: 1037-1045
  • NAID: 10018641373
• [Presentation] 統合失調症におけるカナビノイド2型受容体の役割 (2008)
  • Author(s): 石黒浩毅・堀内泰江・古賀農人・稲田俊也・岩田仲生・尾崎紀夫・氏家寛・糸川昌成・功刀浩・佐々木司・渡部雄一郎・染矢俊幸・有波忠雄
  • Organizer: 第3回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-03-14
• [Presentation] Molecular pathway related to Nrcam underlying addiction vulnerability. (2007)
  • Author(s): Ishiguro, H., Horiuchi, Y., KOGA, M., Hall, S., Sakurai, T., Uhl, G., Arinami, T.
  • Organizer: Neuroscience 2007
  • Place of Presentation: サンディエゴ(米国)
  • Year and Date: 2007-11-07
• [Presentation] Association study of the sulfatase 1 (SULF1) gene and bipolar disorder (2007)
  • Author(s): 堀内泰江・古賀農人・石黒浩毅・稲田俊也・桝和子・桝正辛・有波忠雄
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 大規模な日本人集団におけるGRM3遺伝子と統合失調症との関連についての追認研究及びメタ解折 (2007)
  • Author(s): 古賀農人・堀内泰江・タラール・アルブルシ石黒浩毅・稲田俊也・岩田仲生・尾崎紀夫・氏家寛・村竹辰之・染矢俊幸・有波忠雄
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 札幌