統合失調症のカルシニューリン仮説に基づいた統合失調症発症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 18023022
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 宮川 剛 Kyoto University, 医学研究科, グループリーダー (10301780)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高雄 啓三 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (80420397) ; 遠山 桂子 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助教 (20378722) ; 大迫 清子 京都大学, 医学研究科, 教務補佐員 (90402875) ; 扇野 寛史 京都大学, 医学研究科, その他(教務補佐員) (20378665)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,800,000 (Direct Cost: ¥8,800,000); Fiscal Year 2007: ¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000); Fiscal Year 2006: ¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000)
• Keywords: 網羅的行動テストバッテリー / 精神疾患 / 遺伝子改変マウス / 未成熟な歯状回 / 遺伝子 / 行動学

Research Abstract

脳に発現する各種遺伝子の遺伝子改変マウスを用いて行動テストバッテリーによる表現型解析により、カルシニューリン(CN)が関与する信号伝達経路の分子の遺伝子改変マウスで、精神疾患様の表現型を示す系統を複数得ることができた。その中の1つにalphaカルシウム/カルモジュリン依存性リン酸化酵素IIヘテロノックアウトマウス(alpha CaMKII HKOマウス)がある。alpha CaMKII HKOマウスに対して、網羅的行動テストバッテリーによる解析を行った結果、統合失調症や双極性感情障害等の精神疾患にみられる症状とよく似た行動異常を示した。これらの行動異常のメカニズムを調べるために、海馬を用いてジーンチップ解析を行った結果、このマウスの海馬では、2,000以上の遺伝子が週齢や経験に非依存的に顕著な発現量変化を示しており、その中でもとくに、発現量が低下している遺伝子の発現パターンをAllen Brain Atlasで調べたところ、海馬歯状回に特異的に発現する遺伝子が多く含まれていることが分かった。この知見をもとに、alpha CaMKII HKOマウスの海馬歯状回における神経新生を調べてみたところ、このマウスの海馬歯状回では神経新生は増加している一方で、神経細胞のステージは成熟神経細胞まで達していない「未成熟な歯状回」という驚くべき現象が起きていることが判明した。また電気生理学実験によって、alpha CaMKII HKOマウスの海馬歯状回の顆粒細胞は機能的にも全く質の異なるものに変化してしまっていることが明らかになった。さらに、この「未成熟な歯状回」という現象は精神疾患様の行動異常を別の遺伝子改変マウスのSchnurri-2 KOマウスでも見出されており、「未成熟な歯状回」はalpha CaMKII HKOマウスに特異的なものではなく精神疾患様の行動異常に伴う一般的な現象である可能性が示唆される。

Research Products

• [Journal Article] Smaller Dendritic Spines, Weaker Synaptic Transmission but Enhanced Spatial Learning in Mice Lacking Shankl (2008)
  • Author(s): Hung, AY., Futai, K., Sala, C., Valtschanoff, JG., Ryu, J., Burgoon, M., Kidd, FL., Sung, CC, Miyakawa, T., Bear, MF., Weinberg, RJ., and Sheng, M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 28(7) Pages: 1697-1708
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased social interaction in mice deficient of the striatal medium spiny neuron-specific phosphodiesterase 10A2 (2008)
  • Author(s): Sano, H., Nagai, Y., Miyakawa, T., Shigemoto, R., Yokoi, M.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enriched environments influence depression-related behavior in adult mice and the survival of newborn cells in their hippocami (2007)
  • Author(s): Hattori, S., Hashimoto, R., Miyakawa、T., Yamanaka, H., Maeno, H., Wada, K., Kunugi, H.
  • Journal Title: Behavioural Brain Research 180(1) Pages: 69-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective impairment of working memory in a mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. (2007)
  • Author(s): Shibata, M., Yamasaki, N., Miyakawa, T., Ohtani, R., Ihara, M., Takahashi, R., and Tomimoto, H
  • Journal Title: Stroke 38(10) Pages: 2826-2832
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic ablation of NMDA receptor subunit NR3B in mouse reveals motoneuronal and non-motoneuronal phenotypes. I (2007)
  • Author(s): Niemann. S., Kanki, H., Fukui, Y., Tako, K., Fukaya, M., Hynynen, MN., Churchill, MJ., Shefner, JM., Bronson, RT., Watanabe, M., Brown, RH, Jr., Miyakawa, T., Itohara, S., Hayashi, Y.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 26(6) Pages: 1407-1420
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered sensitivities to morphine and cocaine in scaffold protein tamalin knockout mice (2007)
  • Author(s): Ogawa, M., Miyakawa, T., Nakamura, K., Kitano, J., Furushima, K., Kiyonari, H., Nakayama, R., Nakao, K., Moriyoshi, K., Nakanishi, S.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 104(37) Pages: 14789-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of α-Synuclein Neurotoxicity (2007)
  • Author(s): Ihara, M. その他
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-533
• [Journal Article] Enriched environments influence depression-related behavior in adult mice and the survival of newborn cells in their hippocampi (2007)
  • Author(s): Hattori, S その他
  • Journal Title: Behavioural Brain Research (in press)
• [Journal Article] Light/dark transition test for mice (2006)
  • Author(s): Takao, K., Miyakawa, T.
  • Journal Title: Journal of Visualized Experiments (Issue 1)
• [Presentation] Alpha-CaMKIIヘテロノックアウトにより引き起こされる行動異常と未成熟歯状回 (2008)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 第85回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Factor analyses of large-scale data justify the behavioral test battery strategyto reveal the functional significances of the genes expressed in the brain (2007)
  • Author(s): Miyakawa, T., Yamasaki, N., Tanda, K., Toyama, K. and Takao, K.
  • Organizer: 7th IBRO World Congress of Nuroscience
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
• [Presentation] Alpha-CaMKII deficiency causes abnormal behaviours related to schizophrenia and other psychiatric disorders (2007)
  • Author(s): Yamasaki, N., Kajii, Y., Takao, K., Kanzaki, K., Ikeda, M., Iwata, N., Ozaki, N., and Miyakawa, T.
  • Organizer: 7th IBRO World Congress of Nuroscience
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
• [Presentation] The dentate gyrus of alpha-CaMKII deficient mice is morphologically and histologically immature (2007)
  • Author(s): Takao, K., Maekawa, M., Maeda, J., Soma, M., Higuchi, M., Suhara, T., Yuasa, S., and Miyakawa, T.
  • Organizer: 7th IBRO World Congress of Nuroscience
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
• [Presentation] Alpha-CaMKII deficiency causes dysregulated behaviours and immaturedentate gyrus (2007)
  • Author(s): Miyakawa, T.
  • Organizer: International Conference of Neurons and Brain Disease
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
• [Presentation] 遺伝子改変マウスの体系的な脳行動表現型解析と精神神経疾患研究 (2007)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Schnurri-2欠失マウスの精神疾患様行動異常 (2007)
  • Author(s): 高雄啓三、山崎信幸、高木豪、石井俊輔、宮川剛
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] alpha-CaMKIIヘテロノックアウトにより引き起こされる行動異常と未成熟歯状回 (2007)
  • Author(s): 山崎信幸、前川素子、小林克典、梶井靖、前川純、相馬美歩、高雄啓三、神崎康治、鈴木秀典、樋口真人、須原哲也、湯浅茂樹、宮川剛
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Alpha-CaMkII deficiency causes dysregulated behaviors and immature dentategyms (2007)
  • Author(s): Yamasaki. N., Maekawa, M., Kobayasht, K., Kajii, T., Maeda, T., Takao K., Ohira, K., Tanda, K., Obsako, S., Toyama, K., Higuchi, M., Fukunaga, K., Sudo, Y., Ichimose, H., Ikeda, M., Iwata, N., Ozaki, N., Suhara, T., Suzuki, H., Yuasa, S., Mivakawa, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Deletion of Schnurri-2 causes multiple behavioral abnormalities related to psychiatric disorders in mic (2007)
  • Author(s): Takao, K., Yamasaki, N., Takagi, T., Ishii, S., Miyakawa, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Alpha-CaMkII deficiency causes dysregulated behaviors and immature dentategyrus (2007)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会 第80回日本生化学会大会合同大会 BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜