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NMR構造生物学による神経変性疾患の発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number 18023032
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research (2007)
Nagoya City University (2006)

Principal Investigator

山口 芳樹  The Institute of Physical and Chemical Research, 糖鎖構造生物学研究チーム, チームリーダー (90323451)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 晃一  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20211849)
栗本 英治  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (90234575)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Keywords蛋白質 / 脳神経疾患 / 分子認識 / 薬学
Research Abstract

神経変性疾患に関与するタンパク質のオリゴマー化・繊維化を阻害する薬物を開発することは、疾患の治療や予防に大きく貢献することが期待される。本年度は、糖脂質とタンパク質の超分子形成および天然変性状態にあるタンパク質同士の相互作用に着目して、アミロイドβ-タンパク質(Aβ)、α-synucleinの超高磁場NMR解析を行った。
1.NMRによるAβ-GM1複合体の構造解析
神経細胞膜に豊富に存在するガングリオシドGM1はAβ重合促進の環境因子の1つとして注目されており、GM1-Aβ複合体が核となってAβの凝集が促進される可能性が報告されている。GM1-Aβ複合体の形成過程およびその凝集メカニズムの構造的基盤を明らかとするため、安定同位体利用NMR法により解析を行った。920MHzの超高磁場NMR装置を利用した計測を行った結果、これまでは観測が困難だった糖脂質ミセルに結合した状態のAβのNMRシグナルを観測することに成功した。さらにNOEや飽和移動を利用したNMRスペクトルの解析から、AβとGM1の相互作用様式が糖鎖部分のみならず脂質部分の集合状態に規定されていることを明らかとした。
2.α-synucleinオリゴマーの構造解析
神経変性疾患に関与するタンパク質のオリゴマーは細胞毒性との関係から広く注目されているが、オリゴマーの立体構造と活性についての関係はほとんど解明されていない。我々はα-synuclein単量体の構造的知見をもとに、α-synucleinオリゴマーの超高磁場NMR解析を行うことに成功した。その結果、オリゴマーの構造と細胞毒性を議論するための基礎が整った。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 920 MHz ultra-high field NMR approaches to structural glycobiology2008

    • Author(s)
      K. Kato
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta. (in press)

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ultra-high field NMR studies of antibody binding and site-specific phosphorylation of α-synuclein2007

    • Author(s)
      H. Sasakawa
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 363

      Pages: 795-799

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NMRによる糖鎖-タンパク質相互作用の解析2007

    • Author(s)
      山口芳樹
    • Journal Title

      実験医学 25

      Pages: 1137-1144

    • Related Report
      2007 Annual Research Report 2006 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Solution structure and dynamics of Ufm1, a ubiquitin-fold modifier 12006

    • Author(s)
      Sasakawa, H.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun 343

      Pages: 21-26

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Evolutionally conserved intermediates between ubiquitin and NEDD82006

    • Author(s)
      Kitahara, R.
    • Journal Title

      J.Mol.Biol. 363

      Pages: 395-404

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] 新生ポリペプチド鎖が小胞体へ移行する前にプロテアソーム分解に導くしくみ2006

    • Author(s)
      神谷由紀子
    • Journal Title

      実験医学 24

      Pages: 2617-2618

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] 構造生物学から見たユビキチン系2006

    • Author(s)
      坂田絵理
    • Journal Title

      蛋白質 核酸 酵素 51

      Pages: 1134-1142

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] 神経変性疾患にかかわるタンパク質のかたち2006

    • Author(s)
      加藤晃一
    • Journal Title

      Bionics 19

      Pages: 30-35

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  • [Presentation] 920 MHz U1tra-high Field NMR Analyses of Amyloid β-peptide in Association with GM1 Micelles2008

    • Author(s)
      内海真穂
    • Organizer
      The Winter School Of Sokebdai/Asia CORE Program
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2008-01-24
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  • [Presentation] 細胞表層における糖鎖認識の構造基盤:超高磁場NMRと糖鎖ライブラリーによるアプローチ2007

    • Author(s)
      加藤晃一
    • Organizer
      第29回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2007-11-25
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  • [Presentation] Conformation and intermolecular interaction of amyloid β-peptide in association with GM1 micelles as revealed by NMR spectroscopy2007

    • Author(s)
      Maho Utumi
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
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  • [Presentation] タンパク質分解系におけるユビキチン鎖の相互作用解析2007

    • Author(s)
      住吉晃
    • Organizer
      第46回NMR討論会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-09-11
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  • [Presentation] NMR構造生物学による神経変性疾患の発症機構の解析2007

    • Author(s)
      山口芳樹
    • Organizer
      平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ合同班会議
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-08-21
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  • [Presentation] アミロイドβペプチド-GM1ガングリオシド相互作用系のNMR解析2007

    • Author(s)
      内海真穂
    • Organizer
      第27回日本糖質学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2007-08-03
    • Related Report
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  • [Presentation] NMR構造生物学による神経変性疾患の発症機構の解析2007

    • Author(s)
      山口芳樹
    • Organizer
      平成19年度 特定領域研究「統合脳」5領域 合同領域班会議
    • Place of Presentation
      一ツ橋
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      2007 Annual Research Report
  • [Book] Comprehensive Glycoscience2007

    • Author(s)
      Yamaguchi, Y.
    • Total Pages
      4000
    • Publisher
      Elsevier Science
    • Related Report
      2006 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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