タウ、αシヌクレイン、アミロイドβ蛋白を介した神経変性の解明と治療に関する研究

• Project/Area Number: 18023042
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 長谷川 成人 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (10251232)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000); Fiscal Year 2007: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000); Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
• Keywords: タウ / αシヌクレイン / アミロイドβ / アミロイド線維 / TDP-43 / Aβ / 凝集阻害剤

Research Abstract

タウ遺伝子に変異を持つ神経変性疾患であるFTDP-17は。前頭葉と側頭葉の萎縮、神経細胞の消失、神経細胞やグリア細胞内のタウ病変が特徴である。これまでにP301L変異を持っFTDP-17患者脳内ではP301L変異型タウのみ凝集し。野生型タウは凝集していないのに対し、R406W変異を持つFTDP-17患者脳内ではR406W変異型タウと野生型タウの両方が凝集、蓄積することが報告されている。今年度は。FTDP-17患者脳内における変異タウの凝集体形成のメカニズムを明らかにすることを目的とし、生化学的解析、タンパク質化学的解析を行った。Tau-WT、TarP301L溶液に凝集核としてSeed-WTを添加したところ、いずれにおいても同程度の凝集体が形成された。一方、凝集核としてSeed-P301Lを添加したところ、Tau-P301Lでは多量の凝集が観察されたがTau-WTでは少量であった。Tau-WT、Tau-R406WにSeed-WT、もしくはSeed-R406Wを添加したところ、いずれの場合においても同程度の不溶性タウが形成された。Seedによって形成された凝集体はヘパリン添加により形成される線維と同様の線維が観察され、その形態に差は認められなかった。凝集核の構造的違いが線維の伸長過程に影響する可能性を考え。各々の凝集核をプロナーゼ処理し、プロナーゼ耐性を示す線維の中心領域を解析した。その結果、Seed-P301Lのプロナーゼ耐性バンドのパターンはSeed-WTのそれと異なるパターンを示した。一方、Seed-R406WのバンドパターンはSeed-WTと同様であった。

Research Products

• [Journal Article] Relationship of phosphorylated alpha-synuclein and tau accumulation to Abeta depositon in the cerebral cortex of denebtia withe Lewy bodies (2008)
  • Author(s): Obi, K., *Akiyama, H., Kondo, H., Shimomura, Y., Hasegswa. M., et, al
  • Journal Title: Exp.Neurol 210 Pages: 409-420
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylated TDP-43 in frontotemproal lobar degeneration and ALS (2008)
  • Author(s): *Hasegawa, M., *Arai, T., Nonaka, T., Kametani, F., et. al
  • Journal Title: Ann.Neurol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43(TAR DNA-binding protein of 43 kDa)とその意義. (2008)
  • Author(s): 新井 哲明、長谷川 成人
  • Journal Title: Clin.Neurosci. 26 Pages: 301-302
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] タウパチーの生化学、分子生物学 (2008)
  • Author(s): 青柳 浩史、長谷川 成人
  • Journal Title: Cognition & Dementia 7 Pages: 127-135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibrillogenic nuclei compqsed of P30IL mutant tau induce elongation of P30IL tau, but not wild-type tau. (2007)
  • Author(s): Aoyagi, H., *Hasegawa, M. & Tamaoka, A.
  • Journal Title: J.Biol.Chem 282 Pages: 20309-20318
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. (2007)
  • Author(s): Hasegawa, M., *Arai, T., Akiyama, H., Nonaka, T., et. al
  • Journal Title: Brain 130 Pages: 1386-1394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Casein kinase 2 is the major enzyme in brain that phosphorylates Ser129 of human alphy-synuclein; Implication for alpha-synucleinopathies. (2007)
  • Author(s): Ishii, A., Nonaka, T., Taniguchi, S., Saito, T., Arai, T., Mann, D., Iwatsubo, T., Hisanaga, S., Godert, M. & *Hasegawa, M.
  • Journal Title: FEBS Lett. 581 Pages: 4711-4717
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] . Ultra-high field NMR studies of antibody binding and site-specific phosphorylation of alpha-synuclein (2007)
  • Author(s): Sasakama, H., Sakata, E., Yamaguchi, Y., Masuda, M., Mori, T, . Kurimoto, E., Iguchi, T, . Hisanaga, S., Iwatsubo, T., Hasegawa, M., & *Kato K
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun 363 Pages: 795-799
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of membrane association andkinase activity of Cdk5-p35 by phosphortlation of p35 (2007)
  • Author(s): Sato, K., Zhu, Y. S., Saito, T., Yotsumoto, K., Asada A., Hasegawa, M.& *Hosanaga. S.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 85 Pages: 3071-3078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] タウ、プログラニュリン、TDP-43と神経変性. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人、新井 哲明
  • Journal Title: 実験医学 25 Pages: 53-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ALSでみられるユビキチン化封入体の構成蛋白. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人、新井 哲明
  • Journal Title: Brain & Nerve 59 Pages: 1171-1177
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FTLDおよびALSに出現するユビキチン陽性封入体の主要構成成分としてのTDP-43の同定. (2007)
  • Author(s): 新井 哲明、秋由 治彦、長谷川 成人
  • Journal Title: Dementia Japan 21 Pages: 89-103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ピック病の分子生物学. (2007)
  • Author(s): 新井 哲明、長谷川 成人
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 18 Pages: 605-615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] シヌクレイノパチーの基礎研究における最近の進歩. (2007)
  • Author(s): 野中 隆、増田 雅美、長谷川 成人
  • Journal Title: Dementia Japan 21 Pages: 8-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] タウとアルツハイマー病。 (2007)
  • Author(s): 笈川 貴行、長谷川 成人
  • Journal Title: 医学のあゆみ 220 Pages: 374-378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-シヌクレイン. (2007)
  • Author(s): 野中 隆、増田 雅美、長谷川 成人
  • Journal Title: 日本臨床 66 Pages: 102-106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43と神経変性疾患。 (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人、新井 哲明
  • Journal Title: BIO Clinica 23 Pages: 61-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. (2006)
  • Author(s): Hasegawa, M., Arai, T., Akiyama, H., Nonaka, T., Mori, H., Hashimoto, T., Yamazaki, M., Oyanagi, K.
  • Journal Title: Brain (in press)
• [Journal Article] TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis (2006)
  • Author(s): Arai, T., Hasegawa, M., Akiyama, H., Ikeda, K., Nonaka, T., Mori, H., Mann, D., Tsuchiya, K., Yoshida, M., Hashizume, Y., Oda
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun 351 Pages: 602-611
• [Journal Article] Dyrk1A phosphorylates alpha-synuclein and enhances intracellular inclusion formation. (2006)
  • Author(s): Kim, E.J., Sung, J.Y., Lee, H.J., Rhim, H., Hasegawa, M., Iwatsubo, T., Min, D.S., Kim, J., Paik, S.R., Chung, K.C.
  • Journal Title: J Biol Chem 281 Pages: 33250-33257
• [Journal Article] Small molecule inhibitors of alpha-synuclein filament assembly. (2006)
  • Author(s): Masuda, M., Suzuki, N., Taniguchi, S., Oikawa, T., Nonaka, T., Iwatsubo, T., Hisanaga, S.I., Goedert, M., Hasegawa, M.
  • Journal Title: Biochemistry 45 Pages: 6085-6094
• [Journal Article] Cysteine misincorporation in bacterially expressed human alpha-synuclein. (2006)
  • Author(s): Masuda, M., Dohmae, N., Nonaka, T., Oikawa, T., Hisanaga, S., Goedert, M., Hasegawa, M.
  • Journal Title: FEBS Lett. 580 Pages: 1775-1779
• [Journal Article] Corticobasal degeneration with focal, massive tau accumulation in the subcortical white matter astrocytes. (2006)
  • Author(s): Sakai, K., Piao, Y.S., Kikugawa, K., Ohara, S., Hasegawa, M., Takano, H., Fukase, M., Nishizawa, M., Kakita, A., Takahashi, H.
  • Journal Title: Acta Neuropathol. (Berl) 112 Pages: 341-348
• [Journal Article] Co-localization of beta-peptide and phosphorylated tau in astrocytes in a patient with corticobasal degeneration. (2006)
  • Author(s): Wakabayashi, K., Mori, F., Hasegawa, M., Kusumi, T., Yoshimura, I., Takahashi, H., Kaneko, S.
  • Journal Title: Neuropathology 26 Pages: 66-71
• [Journal Article] Biochemistry and molecular biology of tauopathies. (2006)
  • Author(s): Hasegawa, M.
  • Journal Title: Neuropathology 26 Pages: 484-490
  • NAID: 10019264205
• [Journal Article] Pathological and biochemical studies on a case of Pick disease with severe white matter atrophy. (2006)
  • Author(s): Yamakawa K, Takanashi M, Watanabe M, Nakamura N, Kobayashi T, Hasegawa M, Mizuno Y, Tanaka S, Mori H
  • Journal Title: Neuropathology 26 Pages: 586-591
  • NAID: 10019264634
• [Presentation] TDP-43凝集物に特異的に結合する抗体. (2008)
  • Author(s): 長谷川 成人、新井 哲明、野中 隆、亀谷富 由樹、秋山 治彦
  • Organizer: 第7回研究交流フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-02-27
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)に蓄積するTDP-43の解析. (2008)
  • Author(s): 野中 隆、長谷川 成人
  • Organizer: 第3回プロテオミクス・構造生物学講演会,
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2008-01-13
• [Presentation] 前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症に蓄積するユビキチン陽性封入体の構成タンパク質の同定. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人
  • Organizer: 第30回目本分子生物学会年会・第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] Phosphorylated and ubiquitinated alpha-synucleinformsfibrillar inclusions in SH-SY5Y cells (2007)
  • Author(s): Nonaka, T., Watanabe, S., Iwatsubo, T., Hasegawa, M.
  • Organizer: The Society for Neuroscience 37th AnnualMeeting
  • Place of Presentation: SanDiego,USA
  • Year and Date: 2007-11-07
• [Presentation] 前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症に出現するユビキチン陽性封入体構成蛋白の同定. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人
  • Organizer: 首都大バイオカンファレンス2007
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-10-25
• [Presentation] ALSにおけるTDP-43の蓄積の意義. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人
  • Organizer: ALSの画期的診断, 治療法に関する研究班, 平成19年度ワークショップ
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-09-07
• [Presentation] TDP-43の基礎と病態。 (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人
  • Organizer: 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業, 神経変性疾患に関する調査研究班ワークショップ
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-08-24
• [Presentation] FTLD,ALSにおけるTDP-43の蓄積. (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人, 新井 哲明, 野中 隆, 他
  • Organizer: 平成19年度文科省科学研究費補助金「特定領域研究」第5領域r病態脳」夏のワークショップ(斑会議)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2007-08-21
• [Presentation] 前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症に出現するユビキチン陽性封入体のプロテオミクス解析とTDP-43の同定 (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人, 新井 哲明
  • Organizer: 日本ヒトプロテオーム機構第5回大会,
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-07-31
• [Presentation] FTLD-UにおけるUBQ陽性封入体のプロテオミクス解析とTDP-43の同定 (2007)
  • Author(s): 長谷川 成人
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-06-01
• [Presentation] タウ陰性ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症におけるプログラニュリンおよびTDP-43の免疫組織化学的検討 (2007)
  • Author(s): 新井 哲明, 長谷川 成人, 他
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-31
• [Patent(Industrial Property Rights)] TDP-43凝集物に特異に結合する抗体
  • Inventor(s): 長谷川 成人、 他
  • Industrial Property Rights Holder: 医学研究機構
• [Patent(Industrial Property Rights)] 遺伝子変異を用いた筋萎縮性側索硬化症の予測法
  • Inventor(s): 糸川 昌成、 長谷川 成人、 他
  • Industrial Property Rights Holder: 医学研究機構