統合失調症脆弱性遺伝子ディスバインジンの遺伝子改変動物による分子病態解析

• Project/Area Number: 18023045
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 橋本 亮太 Osaka University, 医学糸研究科, 特任助教(常勤) (10370983)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,600,000 (Direct Cost: ¥8,600,000); Fiscal Year 2007: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000); Fiscal Year 2006: ¥4,300,000 (Direct Cost: ¥4,300,000)
• Keywords: 統合失調症 / ディスバインジン / モデル動物 / 行動解折 / 行動解析

Research Abstract

ディスバインジン(Dysbindin:DTNBPI: dystrobrevin-binding protein 1)は、世界中の多数の民族において統合失調症との関連が確認されているもっとも有力な統合失調症脆弱性遺伝子の一つである。統合失調症の死後脳研究において、ディスバインジン発現レベルの低下が認められることが報告されている。我々は抗精神病薬を長期投与したマウス脳においてディスバインジンmRNA発現の変化が認められないことを報告した。よって統合失調症脳におけるディスバインジンの発現レベルの低下は抗精神病薬投与による影響を受けているのではなく、統合失調症の病態に関連していると考えられる。これらの結果から、ディスバインジンのノックアウトマウスが統合失調症のモデルマウスとして有用である可能性が示唆される。よってこのマウスを用いて、行動解析を行った。オープンフィールド試験においては、ノックアウトマウスは前半の15分間において行動量が低下しているが、後半の15分においては行動量の変化は認められなかったため、新奇環境における探索意欲が減退していると考えられた。高架式十字迷路において不安の増強が認められた。社会的行動測定テストにおいてノックアウトマウスではコンタクト回数が減少していたが、PPIにおける異常は認められなかった。これらの結果は、ディスバインジンのノックアウトマウスでは、不安の増強に加え、意欲や社会行動の障害が認められることを示唆する。統合失調症のモデルマウスにおいては、このようなフェノタイプを示すものは報告されていない。よってこのマウスは新たな統合失調症のモデル動物として興味深いと考えられる。さらにディスバインジンの過剰発現マウスの作成に成功し、今後、統合失調症モデルとなる環境負荷に対して保護的に働くかどうかについての検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Dynamin 2 gene is a movel susceptibility gene for late-onset Alzheimer disease in non-APOE-epsilon4 carriers. (2008)
  • Author(s): Aidaralieva, NJ
  • Journal Title: J Hum Genet. in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Failure to replicate the association between NRG1 and schizophrenia using Japanese large-sample. (2008)
  • Author(s): Ikeda, M
  • Journal Title: Schizophr Res in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] No association between the NDE1 gene and schizophrenia in the Japanese Population. (2008)
  • Author(s): Numata, S
  • Journal Title: Schizophr Res in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormal microstructures of the basal ganglia in schizophrenia revealed by diffusion tensor imaging. (2008)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Journal Title: The World Journal of Biological Psychiatry in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Personality in schizophrenia assessed with the Temperament and Character Inventory (TCI) (2008)
  • Author(s): Hori, H.
  • Journal Title: Psychiatry Res in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene expression and association analysis of TGFBR2 gene in schi zophrenia (2008)
  • Author(s): Numata, S
  • Journal Title: J Psychiatric research in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impairment of motor dexterity in schizophrenia assessed by a novel finger-movemet test (2008)
  • Author(s): Midorikawa, A
  • Journal Title: Psychiatry Research in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IQ decline and memory impairment in Japanese patients with chronic schizophrenia (2008)
  • Author(s): Hori, H.
  • Journal Title: Psychiatry Res 158 Pages: 251-255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A possible association between missense polymorphism of the Breakpoint Cluster Region gene and lithium prophylaxis in bipolar disorder (2008)
  • Author(s): Masui, T
  • Journal Title: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 Pages: 204-208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of notch signaling by dynamic changes in the precision of s3 cleavage of notch-1 (2008)
  • Author(s): Tagami, S
  • Journal Title: Mol Cell Biol 28(1) Pages: 165-176
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is associated with schizophrenia (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Journal Title: Mol Psychiatry 12 Pages: 1026-1032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A possible association between the Val158Met polymorphism of the catechol-0-methyl transferase gene and the personality trait of harm avoidace in Japanese healthy subjects (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Journal Title: Neurosci lett 428(1) Pages: 17-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High dopamine turnover in the brains of Sandy mice (2007)
  • Author(s): Murotani, T
  • Journal Title: Neurosci Lett 421(1) Pages: 47-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enriched environments influence depression-related behavior in adult mice and the survival of newborn cells in their hippocampi (2007)
  • Author(s): Hattori, S
  • Journal Title: Behavioural Brain Research 180(1) Pages: 69-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prepulse inhibition of acoustic startle in Japanese patients with chronic schizophrenia (2007)
  • Author(s): Kunugi, H
  • Journal Title: Neuroscience Res 59(1) Pages: 23-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive changes of white matter integrity in schizophrenia revealed by diffusion tensor imaging (2007)
  • Author(s): Mori, T
  • Journal Title: Psychiatry Research: Neuroimaging 154(2) Pages: 133-145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene expression in the peripheral leukocytes and association an alysis of PDLIM5 gene in schizophrenia (2007)
  • Author(s): Numata, S
  • Journal Title: Neurosci Lett 415 Pages: 28-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critica 1 region, bridges between {beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease (2007)
  • Author(s): Kimura, R
  • Journal Title: Hum Mol Genet 16 Pages: 15-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new gain-of-function allele in chimpanzee tryptophan hydroxylase 2 and the comparison of its enzyme activity with that in humans and rats (2007)
  • Author(s): Hong, K
  • Journal Title: Neurosci Lett 412 Pages: 195-200
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Postsynaptic density: A key convergent site for schizophrenia susceptibility factors and possible target for drug development (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Journal Title: Drugs Today (Barc) 43(9) Pages: 645-654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of the DISC1 Ser704Cys polymorphism on risk for major depression, brain morphology, and ERK signaling (2006)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Journal Title: Hum Mol Genet 15 Pages: 3024-3033
• [Journal Article] Susceptibility genes for schizophrenia (2006)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci 60
• [Journal Article] The association between the Val158Met polymorphism of the Catecho-ο-methyl transferase gene and morphological abnormalities of the brain in chronic schizophrenia (2006)
  • Author(s): 大西隆
  • Journal Title: Brain 129 Pages: 399-410
• [Journal Article] A complex polymorphic region in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene confers susceptibility to bipolar disorder and affects transcriptional activity (2006)
  • Author(s): 岡田武也
  • Journal Title: Mol Psychiatry 11 Pages: 695-703
• [Journal Article] A possible association between -116C/G single nucleotide polymorphism of XBP1 gene and lithium prophylaxis in bipolar disorder (2006)
  • Author(s): 増井拓哉
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol 9(1) Pages: 83-88
• [Journal Article] 統合失調症関連遺伝子とその機能 (2006)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Journal Title: 脳と精神の医学 17(1) Pages: 37-46
  • NAID: 10029852769
• [Presentation] 高齢発症の統合失調症にセロクエルが著効した一例 (2008)
  • Author(s): 漆原幸雄
  • Organizer: 4回大阪中央精神科症例検討会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-01-17
• [Presentation] 日本人統合失調症患者とNRGIの関連解析 (2007)
  • Author(s): 池田匡志
  • Organizer: 日本精神・行動遺伝医学会
  • Place of Presentation: 小平
  • Year and Date: 2007-11-17
• [Presentation] 近赤外線スペクトロスコピーを用いた統合失調症患者における前頭葉機能障害と局所脳血液量変化の検討 (2007)
  • Author(s): 池澤浩二
  • Organizer: 第7回精神疾患と認知機能研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-03
• [Presentation] 自己臭妄想に対してOlanzapine Zydisを用いたBPDの1例 (2007)
  • Author(s): 大井一高
  • Organizer: 第3回大阪北部精神科症例検討会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-07-25
• [Presentation] 大阪大学における統合失調症外来について (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第3回大阪北部精神科症例検討会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-07-25
• [Presentation] 精神障害に続発した遺伝性脊髄小脳変性症の2例 (2007)
  • Author(s): 大井一高
  • Organizer: 第101回近畿精神神経学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2007-07-21
• [Presentation] 第二世代抗精神病薬と認知機能との関連について-リスペリドンと他剤との比較- (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第3回大阪中央精神科症例検討会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-07-05
• [Presentation] 日本人における統合失調症と疾患感受性遺伝子G72の関連研究 (2007)
  • Author(s): 大井一高
  • Organizer: 第7回臨床脳神経科学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-06-30
• [Presentation] FAILURE TO REPLICATE THE ASSOCIATION BETWEEN NRGI AND SCHZOPHRENIA USING JAPANESE LARGE-SAMPLE (2007)
  • Author(s): Takahashi, N
  • Organizer: NY Psychiatric Genetics Summer Forum
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 2007-06-27
• [Presentation] Dysbindin欠損マウスにおける神経伝達物質の神経化学的検討 (2007)
  • Author(s): 室谷知孝
  • Organizer: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-06-15
• [Presentation] 中間表現型と遺伝子 (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第6回Schizophrenia研究会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2007-05-19
• [Presentation] Translational Research for Schizophrenia (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Organizer: 4thJapanese-German Frontiers of Science Symposium
  • Place of Presentation: Shonan, Japan
• [Presentation] Genetic variations in the dysbindin gene are associated with human memory performance (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Organizer: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • Place of Presentation: Osaka
• [Presentation] Two cases of spinocerebellar ataxia that follows a psychotic disorder (2007)
  • Author(s): Ohi, K
  • Organizer: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • Place of Presentation: Osaka
• [Presentation] Lack of aging effect on prepulse inhibition and habituation of the acoustic startle response in patients with schizophrenia (2007)
  • Author(s): Takahashi, H
  • Organizer: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • Place of Presentation: Osaka
• [Presentation] Sensitive Notch signaling assay aimed at Aβ production inhibit or screening (2007)
  • Author(s): Yanagida, K
  • Organizer: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • Place of Presentation: Osaka
• [Presentation] Association between BDNF-linked complex polymorphic region (BDNF-LCPR) and cognitive function (2007)
  • Author(s): Iijima, Y
  • Organizer: XV World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: New York, USA
• [Presentation] Large-sample replication study of NRGI with schizophrenia (2007)
  • Author(s): Ikeda, M
  • Organizer: XV World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: New York, USA
• [Presentation] No Association of the SNARE Complex Genes (STX1A, VAMP2 and SNAP25) with Schizophrenia in the Japanese Population (2007)
  • Author(s): Kawashima, K
  • Organizer: XV World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: New York, USA
• [Presentation] THE DYRKIA GENE, ENCODED IN CHROMOSOME 21 DOWN SYNDROME CRITICAL REGION, BRINGES BETWEEN B-AMYLOID PRODUCTION AND TAU PHOSPHOR YLATION IN ALZHEIMER DISEASE (2007)
  • Author(s): Kimura, R
  • Organizer: XV World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: New York, USA
• [Presentation] EVIDENCE THAT THE PACAP GENE CONTRIBUTES TO THE RISK OF SCHIZOP HRENIA (2007)
  • Author(s): Hashimoto, H
  • Organizer: 8th International Symposium for VIP, PACAP and Related Peptides
  • Place of Presentation: Manchester, USA
• [Presentation] Symposium: Pathogenesis of schizophrenia, Co-chair (2007)
  • Author(s): Ozaki, N
  • Organizer: 2nd International Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Santiago, Chili
• [Presentation] Symposium: Pathogenesis of schizophrenia, dysbindin and pathogenesis of schizophrenia (2007)
  • Author(s): Hashimoto, R
  • Organizer: 2nd International Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Santiago, Chili
• [Presentation] Personality traits assessed with the Temperament and Character Inventory in schizophrenia (2007)
  • Author(s): Hori, H
  • Organizer: International Congress on Schizophrenia Research
  • Place of Presentation: Colorado, USA
• [Presentation] Association between schizophrenia and BDNF-linked complex polymorphic region (BDNF-LCPR) (2007)
  • Author(s): Kunugi, H
  • Organizer: International Congress on Schizophrenia Research
  • Place of Presentation: Colorado, USA
• [Presentation] 統合失調症脆弱性遺伝子ディスバインジンの遺伝子改変動物による分子病態研究 (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 統合脳5領域 「平成19年度 冬の合同班会議」
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 統合失調症の驚愕性瞬目反射のprepulse inhibition解析に対してinterstimulus-intervalsにおける反応が及ぼす影響について (2007)
  • Author(s): 高橋秀俊
  • Organizer: 第37回日本臨床神経生理学会
  • Place of Presentation: 栃木
• [Presentation] 大うつ病性障害患者における聴覚性驚愕刺激による瞬目反射のprepuls einhibition及びhabituationに対して塩酸セルトラリンが及ぼす影響についての予備的検討 (2007)
  • Author(s): 高橋秀俊
  • Organizer: 第17回臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] PACAP遺伝子は統合失調症と関連する (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第50回日本神経化学会・第30回日本神経科学学会・第17回日本神経回路学会合同年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Identification and functional characterization of TRAP1 as a candidate gene for major depression (2007)
  • Author(s): Kubota, K
  • Organizer: 第50回日本神経化学会・第30回日本神経科学学会・第17回日本神経回路学会合同年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 統合失調症関連因子Dysbindinの解析 (2007)
  • Author(s): 桑原隆亮
  • Organizer: 第50回日本神経化学会・第30回日本神経科学学会・第17回日本神経回路学会合同年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 神経ペプチドであるPACAPと統合失調症の関連:脳構造、記憶、抗精神病薬を用いた統合的解析 (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 統合脳5領域 「平成19年度 夏の合同班会議」
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 統合失調症脆弱性遺伝子であるディスバインジン欠損マウスにおける異常行動 (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] NRG1 と統合失調症の大規模サンプルを用いた遺伝子関連解析 (2007)
  • Author(s): 池田匡志
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 統合失調症における聴覚性驚愕刺激に対する瞬目反射のprepulse inhi bition及びhabituationの解析 (2007)
  • Author(s): 高橋秀俊
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 統合失調症患者における前頭葉機能障害と局所脳血液量変化の検討 (2007)
  • Author(s): 池澤浩二
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] DISC1 遺伝子Ser704Cys 機能多型はうつ病のリスク、ヒトの脳構造、神経細胞保護に影響を与える (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] NIRS を用いた気分障害の前頭葉機能と局所脳血液量変化の検討 (2007)
  • Author(s): 疇地道代
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] TGFBR2 gene expression and genetic associaton with schizophrenia (2007)
  • Author(s): Shusuke, Numata
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 統合失調症脆弱性遺伝子ディスバインジンによる統合失調症の病態解明研究 (2007)
  • Author(s): 橋本亮太
  • Organizer: 第103回日本精神神経学会総会
  • Place of Presentation: 高知
• [Presentation] 両側側頭葉の血流低下を認めた、自傷他害の激しいアスペルガー障害にリスペリドンが著効した一症例 (2007)
  • Author(s): 安田由華
  • Organizer: 第103回日本精神神経学会総会
  • Place of Presentation: 高知
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/labo/sp/index.htm