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ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索

Research Project

Project/Area Number 18032033
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

塚本 佐知子  Kanazawa University, 自然科学研究科, 准教授 (40192190)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 横沢 英良  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90012765)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Keywordsユビキチン / プロテアソーム / 海洋無脊椎生物 / 海洋由来微生物 / 抗がん剤 / 細胞毒性 / p53 / タンパク質分解系
Research Abstract

生体内で不要になったタンパク質は、ユビキチン化された後プロテアソームにより選択的に分解されるが、この分解系を阻害する物質が、新しい機序で作用する抗がん剤として期待されている。そして、私たちは、新規抗がん剤の開発を目指して、この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に、(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼであるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。一方で、ユビキチン系の構成因子であるE2の一つであるUbc13-Uev1A複合体の形成を阻害することにより、p53の作用が増強されると期待される。そして、海綿Leucetta microrhaphisの抽出物がUbc13-Uev1A結合阻害活性を示したので、活性物質の精製を行った。そして、以前、抗菌物質として報告されていたleucettamol Aを得ることができた。この成果については、現在論文を投稿中である。そして、2008年2月に行われたGordon Research Conference(Marine Natural Products)、および、2008年3月に横浜で行われた日本薬学会第128年会においても、成果報告を行った。さらに薬学会では、これまでに行った関連する成果について、シンポジウムにおいて講演を行った。一方、総説「展開するプロテアソーム阻害剤研究」が、実験医学増刊に掲載された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2008 2006

All Journal Article (6 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] 展開するプロテアソーム阻害剤研究(総説)2008

    • Author(s)
      塚本 佐知子
    • Journal Title

      実験医学増刊 26

      Pages: 242-247

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Journal Article] Hexylitaconic acid : a new inhibitor of p53-HDM2 interaction isolated from a marine-derived fungus, Arthrinium sp.2006

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 16(1)

      Pages: 69-71

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Effect of Emetine, a Protein Synthesis Inhibitor, on Larval Tail Resorption in the Ascidian Halocynthia roretzi.2006

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Sessile Organisms 23(2)

      Pages: 43-46

    • NAID

      10018254289

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Neurotrophic Sesterterpenes Isolated from a Marine Sponge, Spongia sp.2006

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Heterocycles 69(1)

      Pages: 521-526

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Natural Products Inhibiting the Ubiquitin-proteasome Proteolytic Pathway, a Target for Drug Development2006

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      Curr.Med.Chem. 13(7)

      Pages: 745-754

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] The Search for Inhibitors of the Ubiquitin-proteasome System from Natural Resources for Drug Development2006

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Journal Title

      J.Nat.Med. 60(4)

      Pages: 273-278

    • NAID

      10020623848

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] ユビキチンシステムを標的とする天然からの創薬リード化合物の探索2008

    • Author(s)
      塚本 佐知子
    • Organizer
      日本薬学会第128年会(シンポジウム)
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-03-28
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] インドネシア産海綿Leucetta microrhaphisから得られたプロテアソーム阻害物質2008

    • Author(s)
      塚本 佐知子
    • Organizer
      日本薬学会第128年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-03-26
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Search for natural products inhibiting the Ubc13 ubiquitih E2 enzyme-Uev1A complex formation2008

    • Author(s)
      Sachiko Tsukamoto
    • Organizer
      Cordon Research Conference (Marine Natural Products)
    • Place of Presentation
      Ventura (CA, USA)
    • Year and Date
      2008-02-25
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2019-04-12  

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