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ジテルペン配糖体をツールとする細胞内信号伝達経路の解析と制御

Research Project

Project/Area Number 18032047
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

加藤 修雄  Osaka University, 産業科学研究所, 教授 (50150537)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Keywordsジテルペン配糖体 / コチレニン / 抗がん活性 / フシコクシン / 構造活性相関 / 14-3-3 タンパク質 / 細胞内シグナル伝達 / タンパク質間相互作用 / 細胞内信号伝達 / 14-3-3タンパク質 / 抗がん剤 / 細胞分化誘導活性
Research Abstract

14-3-3タンパク質は、真核細胞生物に普遍的に高い保存性を持って存在し、Ser/Thr kinaseが関与する細胞内信号伝達経路上にあって、標的タンパク(200種以上)とリン酸化依存的に会合体を形成することで信号伝達を制御している。本課題においては、この14-3-3タンパク質複合体にさらに会合し、機能モデュレータとして働くジテルペン配糖体・コチレニン(CN)およびフシコクシン(FC)類を用いて信号伝達系を解析・制御することを主たる目的にした。
CNおよびFCは、いずれも14-3-3たんぱく質とリン酸化たんぱく質(H^+-ATPase)の会合状態を安定化することで強い植物ホルモン様活性を示すことが知られているが、動物細胞に対する活性は異なり、前者のみがヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60)に対して分化誘導活性を示す。この活性の相違が、14-3-3たんぱく質とその共通認識配列であるRSXpSXPとの会合状態に対するCNとFCの効果の相違に起因すると考え、等温滴定熱量(ITC)測定によって評価した。
14-3-3たんぱく質とRSHpSVPの2者会合体に対してCN/FCを滴下し、ITC測定を行ったところ、CNは3者会合体を形成することで2者会合体を安定化するが、FCはさらなる会合体を形成しないことが明らかになった。この結果をdocking studyによって考察した結果、FCの12位水酸基が3者会合体形成を阻害していることが予想された。
以上を踏まえ、12-デオキシFC誘導体を合成し、HL-60に対する分化誘導活性を評価したところ、予想通りCNに匹敵する分化誘導活性が認められ、12位水酸基の有無が活性発現に決定的な要因となっていることを明らかにした。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2008 2007

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Identification of Diterpene Biosynthetic Gene Clusters and Functional Analysis of Labdane-Related Diterpene Cyclases in Phomopsis amygdali2008

    • Author(s)
      T. Toyomasu・R., Niida・H., Kenmoku・Y., Kanno・S., Miura・C., Nakano・Y., Shiono・W., Mitsuhashi・H., Toshima・H., Oikawa・T., Hoshino・T., Dairi・N., Kato・T., Sassa
    • Journal Title

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72(in press)

    • NAID

      10027526695

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fusicoccins are biosynthesized by an unusual chimera diterpene synthase in fungi2007

    • Author(s)
      T.Toyomasu, M.Tsukahara, A.Kaneko, R.Niida, W.Mitsuhashi*, T.Dairi, N.Kato, T.Sassa
    • Journal Title

      Proc. Nat. Acad. Sci., USA 104 (9)

      Pages: 3084-3088

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] フシコクシン型ジテルペン配糖体の抗がん活性に対する構造活性相関研究2008

    • Author(s)
      井上 崇嗣、丸山 友理子、新田 孟、本間 良夫、佐々 武史、大神 田淳子、加藤 修雄
    • Organizer
      日本化学会第88春季年会
    • Place of Presentation
      立教大学
    • Year and Date
      2008-03-27
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis and Biological Evaluation of Fusicoccin Derivatives2008

    • Author(s)
      井上 崇嗣、丸山 友理子、新田 孟、大神田 淳子、加藤 修雄
    • Organizer
      11th Sanken International Symposium, 6th nanotechnology center international symposium, 1st MSTEC international symposium
    • Place of Presentation
      淡路夢舞台国際会議場
    • Year and Date
      2008-02-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Preparation of 12-deoxy-fusicoccin derivatives as cell differentiation-inducingagents2008

    • Inventor(s)
      N.Kato, Y.Honma, T.sassa, H.Nitta, T.Yoshino, T.Inoue
    • Industrial Property Rights Holder
      Osaka, University, Shimane, University
    • Filing Date
      2008-01-24
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 12-デオキシフシコクシン誘導体およびこれを有効成分とする細胞分化誘導剤2007

    • Inventor(s)
      加藤修雄, 本間良夫, 佐々武史, 新田 孟, 吉野貴彦, 井上崇嗣
    • Industrial Property Rights Holder
      大阪大学, 島根大学
    • Filing Date
      2007-02-02
    • Related Report
      2006 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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