神経細胞における極性輸送を支える新しいトラフィック制御機構

• Project/Area Number: 18050034
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 柚崎 通介 Keio University, 医学部, 教授 (40365226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 信爾 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60321816) ; 松田 恵子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40383765)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 2007: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2006: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: グルタミン酸受容体 / 軸索 / 樹状突起 / 小胞輸送 / 極性 / 神経細胞

Research Abstract

神経細胞は、樹状突起と軸索という、機能的・構造的に大きく異なった領域をもった極性細胞である。哺乳類の神経細胞における情報伝達は、軸索末端から放出されるグルクミン酸が、樹状突起上の細胞膜に存在するグルタミン酸受容体に結合することにより成立する。したがって、神経細胞の極性とその維持は、神経細胞の情報伝達に必須である。しかし神経細胞において極性にしたがって膜タンパク質が樹状突起や軸索へ選択的に輸送される分子機構については、ほとんど分かっていなかった。
私たちは、アダプタータンパク質AP-4が樹状突起への極性輸送を制御することを世界に先駆けて明らかにした(Neuron 57:730, 2008)。 AMPA型グルタミン酸受容体はその関連タンパク質TARPに結合し、TARPをAP-4が認識することにより軸索方向への輸送を阻害する。したがってAP-4ノックアウトマウスにおいてはTARPとAMPA型グルタミン酸受容体は軸索方向に誤輸送された。同様に、リポタンパク質受容体LDLRはAP-4ノックアウトマウスにおいて軸索に誤輸送された。一方、NMDA型グルタミン酸受容体、代謝型グルタミン酸受容体、トランスフェリン受容体TfRは、AP-4ノックアウトマウスにおいても樹状突起に選択的に輸送されたことから、AP-4に依存しない極性輸送系が存在することが明らかとなった。面白いことに、軸索に誤輸送された膜タンパク質は細胞表面に輸送されず、軸索内部においてオートファジーにより分解されることが判明し、AP-4がオートファジー経路にも関わっている可能性が示唆され、

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of AMPA Receptors in Autophagosomes in Neuronal Axons Lacking Adaptor Protein AP-4. (2008)
  • Author(s): Matsuda, S., Miura, E., Matsuda, K., Kakegawa, W., Kohda, K., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Neuron 57 Pages: 730-745
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant membranes and double-membrane structures accumulate in the axons of Atg5-null Purkinje cells before neuronal death. (2007)
  • Author(s): NishiyamaJ., Miura, E., Mizushima, N., Watanabe, M., Yuzaki, M
  • Journal Title: Autophagy 3 Pages: 591-596
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The extreme C-terminus of GluRdelta2 is essential for induction of long-term depression in cerebellar slices (2007)
  • Author(s): Kohda, K., Kakegawa, W., Matsuda, S., Nakagami, R., Kakiya, N., Yuzaki, M
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience (in press)
• [Journal Article] Characterization of the delta2 glutamate receptor-binding protein delphilin : splicing variants with differential palmitoylation and an additional PDZ domain. (2006)
  • Author(s): Matsuda, K., Matsuda, S., Gladding, C.M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 281・35 Pages: 25577-25587
• [Journal Article] A new moitf necessary and sufficient for stable localization of the delta2 glutamate receptors at postsynaptic spines. (2006)
  • Author(s): Matsuda, S., Matsuda, K., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 281・25 Pages: 17501-17509
• [Presentation] Polarized Sorting of AMPA Receptors to the Somatodendritic Domain Is Regulated by Adaptor Protein AP-4 (2007)
  • Author(s): Matsuda, S., Matsuda, K., Miura, E., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Organizer: Gordon Conference on Excitatory Synapse and Brain Function.
  • Place of Presentation: 米国、ニューハンプシュア州
  • Year and Date: 2007-06-12