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グリア-ニューロン間におけるD型セリンの分子機構解明

Research Project

Project/Area Number 18053004
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

橋本 謙二  Chiba University, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 幡野 雅彦  千葉大学, バイオメディカル研究センター, 教授 (20208523)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
KeywordsD型アミノ酸 / D型セリン / NMDA受容体 / D型アミノ酸分解酵素 / 脳内透析法 / 驚愕反応 / 統合失調症 / 認知機能障害
Research Abstract

NMDA受容体を介するグルタミン酸神経伝達の異常は、統合失調症などの精神疾患の病態に関与していることが示唆されていることよりNMDA受容体拮抗薬MK-801は、統合失調症の動物モデルとして頻繁に使用されている。MK-801の投与はマウスにおいて驚愕反応に対する異常を引き起こすことが知られていることより、MK-801投与によるプレパルス抑制障害モデルは新規非定型抗精神病薬の開発に有用であると思われる。一方、D型セリンはNMDA受容体のグリシン結合部位に作用する内在性調節分子であり、以前我々は統合失調症患者の血清中D型セリン濃度が健常者と比較して減少していることを報告した。D型セリンは主にグリア細胞で合成され、ニューロンに存在するNMDA受容体に作用することが知られている。
またD型セリンは抹消から投与した場合、抹消臓器での分解などから脳内移行には多量のD型セリンが必要である。D型セリンはD型アミノ酸分解酵素(DAO)によって分解されることが知られているので、DAO阻害薬と併用投与することにより、D型セリンの投与量を軽減することが出来るのではと考え、DAO阻害薬とD型セリンの併用投与は、D型セリン単独投与と比較して、有意にMK-801投与によるプレパルス抑制障害モデルを改善した。さらに脳内透析法を用いてDAO阻害薬の併用による脳内D型セリン濃度を測定した。その結果、DAO阻害薬併用により、脳内D型セリン濃度が有意に高くなることを見出した。
以上の結果より、DAO阻害薬とD型セリンの併用投与は統合失調症の新しい治療法として有用である可能性が示唆された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Glycine transporter-1 inhibitors as novel therapeutic drugs for schizophrenia.2007

    • Author(s)
      Hashimoto K.
    • Journal Title

      CNS Agents Med. Chem. 7

      Pages: 177-182

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype.2007

    • Author(s)
      Watanabe A., et. al.
    • Journal Title

      PLoS Biology 無

      Pages: 297-297

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders.2007

    • Author(s)
      Hashimoto K, et. al.
    • Journal Title

      Biol. Psychiatry 62

      Pages: 1310-1316

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Determination of rat brain kynurenic acid by column-switching HPLC with fluorescence detection.2007

    • Author(s)
      Fukushima T. et al.
    • Journal Title

      Biomed Chromatogr (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Analysis of correlation between serum D-serine levels and functional promoter polymorphisms of GRIN2A and GRIN2B genes.2006

    • Author(s)
      Iwayama Y. et al.
    • Journal Title

      Neurosci Lett 13・394(2)

      Pages: 101-104

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Potentiation of the NMDA receptor-mediated responses through the activation of the glycine site by microglia secreting soluble factors.2006

    • Author(s)
      Hayashi Y. et al.
    • Journal Title

      Glia 15・53(6)

      Pages: 660-668

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] The NMDA receptor hypofunction hypothesis for schizophrenia and glycine modulatory sites on the NMDA receptors as potential therapeutic drugs.2006

    • Author(s)
      Hashimoto K.
    • Journal Title

      Clin Psychopharmacol Neurosci 4・(1)

      Pages: 3-10

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism.2006

    • Author(s)
      Shinohe A. et al.
    • Journal Title

      Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry 30・30(8)

      Pages: 1472-1477

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis of D-amino acid oxidase inhibitors and their effect on the plasma and brain levels of D-serine.2007

    • Author(s)
      Duvall B., et. al.
    • Organizer
      234th ACS National Meeting & Exposition
    • Place of Presentation
      Boston, MA, USA
    • Year and Date
      2007-08-19
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] D-Amino acids2008

    • Author(s)
      Hashimoto K.
    • Publisher
      Nova Publisher Inc.(未定)
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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