脳におけるグリア伝達物質(D-セリン)の機能解析

• Project/Area Number: 18053008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 森 寿 University of Toyama, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00239617)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000); Fiscal Year 2007: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2006: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
• Keywords: D-セリン / セリンラセマーゼ / NMDA受容体 / 遺伝子ノックアウトマウス / 神経細胞死 / アストロサト / 遺伝子操作マウス / Cre / ES細胞

Research Abstract

D-セリンは、グリア細胞由来神経伝達物質としてNMDA型グルタミン酸受容体の活性制御に関わると共に、神経細胞死や統合失調症などの脳病態にも関わる可能性があると示唆されてきた。しかしながら個体レベルでのD-セリンの機能は必ずしも明確になっていなかった。そこで、本研究では、D-セリンの機能を個体レベルで検証することを目的とし、D-セリンの合成を担うセリンラセミ化酵素(SR)遺伝子のノックアウト(KO)マウスを作製し解析した。SR-KOマウス系統では、ホモ接合体が得られWestern blot法によりSR蛋白質の消失を確認した。この結果から、SRは生存や発達や繁殖には必須でないことが分かった。また、脳内D-セリン量を測定したところ、野生型マウスの1/10程度に低下していた。従って、SRが脳内D-セリンの主要な合成酵素である事が明らかになった。SR-KOマウスを陰性コントロールとして、野生型マウスにおけるSRの発現分布を調べたところ、成体マウスでは終脳を中心とした神経細胞に発現していた。細胞マーカーを用いた解析により、大脳皮質や海馬においてはグルタミン酸作動性神経細胞、線条体においてはGABA作動性神経細胞に主に発現している事を見出した。さらに、SR-KOマウスにおけるNMDA受容体の機能を調べるために、大脳皮質内にNMDAを直接注入して観察されるNMDA依存的な興奮性神経細胞死を観察したところ、KOマウスでは、傷害領域が野生型に比べて有意に縮小していた。NMDAとD-セリンを共注入するとこの効果は検出されなかった事から、SRにより合成されるD-セリンが、個体レベルでNMDA受容体の機能制御に関わる事を明らかにした。これらの結果とSRが神経細胞に存在する事から、D-セリンは神経細胞由来神経機能修飾因子と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Effects of FAK ablation on cerebellar foliation, Bergmann glia positioning and climbing fiber territory on Purkinje cells (2008)
  • Author(s): Watanabe, F., Miyazaki, T., Takeuchi, T., Fukaya, M., Nomura, T., Noguchi, S., Mori, H., Sakimura, K, Watanabe M., Mishina, M
  • Journal Title: Eur. J. Neurosci. 27 Pages: 836-854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of D-serine in the mammalian brain (2007)
  • Author(s): Zhao YL. Mori H.
  • Journal Title: BRAIN and NERVE 59 Pages: 725-730
  • NAID: 40015561877
• [Journal Article] Mouse rain deficient in neuronal PDGF receptor-s develops normally but is vulnerable to injury (2006)
  • Author(s): Ishii, Y., Oya, T., Lianshun, Z., Gao, Z., Kawaguchi, M., Sabit, H., Matsushima, T., Tokunaga, A., Ishizawa, S., Hori, E., Nabeshima, Y., Sasaoka, T., Fujimori, T., Mori, H., Sasahara, M
  • Journal Title: J. Neurochem. 98 Pages: 588-600
• [Journal Article] 情動学習の神経機構(総説) (2006)
  • Author(s): 森 寿
  • Journal Title: 神経研究の進歩 50 Pages: 18-24
• [Presentation] 線条体は弱い恐怖条件付け学習に関与する (2008)
  • Author(s): 岸岡歩、福島章顕、伊藤珠恵、片岡宏隆、森寿、池田敏男、崎村建司、三品昌美
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-17
• [Presentation] 脳においてセリンラセマーゼは神経細胞に存在し、興奮毒性を制御する (2008)
  • Author(s): 宮一志、趙英, らん、本郷和久、宮脇利男、森寿
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-17
• [Presentation] セリンラセマーゼノックアウトマウスを用いた脳内D-セリンの機能解析 (2007)
  • Author(s): 趙英, らん、高田義美、橋本謙二、崎村建司、森寿
  • Organizer: 第30回日本神経科学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] Study of D-serine function in vivo by establishing and analysis of serine racemase knockout mouse (2007)
  • Author(s): Zhao, Y.L, and Mori, H.
  • Organizer: Neuro2007 Satellite Symposium and The 2nd MCCS-Asia Symposium
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 2007-09-08
• [Book] 脳神経科学イラストレイテッド改訂第2版、(分担執筆)序論(p20-41),神経伝達物質と受容体(p197-203) (2006)
  • Author(s): 森 寿
  • Total Pages: 372
  • Publisher: 羊土社
• [Book] ブレイシサイエンス・レビュー2006(分担執筆)、p33-47 (2006)
  • Author(s): 森 寿
  • Total Pages: 179
  • Publisher: クバプロ