GTP結合蛋白によるcAMPシグナルの制御メカニズム

• Project/Area Number: 18057018
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 義弘 Yokohama City University, 医学研究科, 教授 (40305470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南沢 享 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (40257332) ; 奥村 敏 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (60233475) ; 佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (40292122)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2007: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2006: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: Gタンパク質 / Epac / PKA / アデノウイルス / 発育変化 / 細胞内シグナル

Research Abstract

cAMPはG結合タンパク質によって制御される代表的な細胞内シグナル系である。カテコラミン受容体などにアゴニストが結合すると刺激性G蛋白質の活性化を引き起こし,これがアデニル酸シクラーゼの活性化とcAMP依存性キナーゼ(PKA)の活性化を引き起こす。PKAは細胞内の多数の蛋白をリン酸化することにより機能変化をもたらし細胞機能を制御している。従来cAMPの標的分子の主体はPKAであるとされてきたが,近年Epac(Exchange Protein directly Activated by cAMP)と呼ばれるグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)がcAMPによって直接活性化されることが証明された。EpacはRapなどのG蛋白質活性を制御することが知られているが,その詳細は明らかでない。本申請ではこの新規G蛋白質活性調節分子であるEpacのcAMPシグナルにおける役割を、心血管系組織を中心に検討した。
心血管系は成長段階とともに細胞蛋白発現量あるいはサブタイプ比率がダイナミックに変化することが知られており,この変化が発育段階における心機能調節と密接な関連をもつとされる。Epacには組織分布の異なる2つのサブタイプが存在するが,これらの発現が発育段階に応じてどのように変化するのかを心臓,肺,腎臓,脳において検討したところ,発育段階および臓器によって特徴的な変化をしめすことがわかった。このことはEpacが臓器の発育に重要な役割を果たす可能性を意味する。
さらに我々は過大発現マウスを用いた実験の結果から,心筋炎などの心機能低下が知られているが,Epacがサイトカインシグナルにおいて重要な役割を果たすことがわかってきた。Epac過大発現マウスにLPS刺激による心不全を起こし,心機能を測定したところ,野生種に比較して著名に心機能の低下が予防できることがわかった。このことはEpacが心機能維持に大切な役割を果たすことを意味する。
以上の結果から,心血管系においてGTP結合蛋白はcAMPシグナルの調節を受け,心機能などの維持に重要な役割を果たすと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Type 5 adenyly cyclase plays s major role in regulating autonomic response to microgravity in the teart (2008)
  • Author(s): Okumura S, Tsunematsu T, Yunzhe B, Qibin J, Ono S, Suzuki S, Kurotani R, Sato M, Minamisawa S. Umemura S, and Ishikawa Y
  • Journal Title: J.Applied Physiol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental changes in gene expression of Epac and its upregulation in myocardial hypertrophy (2007)
  • Author(s): Uiucan C, Wang X, Baljinnyam E, Bai Y-Z, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Hirotani S, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol 293 Pages: 1662-1672
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine induces apoptosis in young,but not in neonatal,neurons via Ca(2+)-dependent signal (2007)
  • Author(s): Iwatsubo K, Suzuki S, Li C, Tsunematsu T, Nakamura F, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Toya Y, Umemura S, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Am.J.Physiol.Cell.Physiol 293 Pages: 1498-1508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isoform-selective regulation of adenylyl cyclase by forskolin derivatives:Prediction of selectivity by computer-based analysis (2007)
  • Author(s): Eguchi H, Iwatsubo K, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Letters in Drug Desing & Discovery 4 Pages: 434-441
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-15 Inhibits Smooth Muscle Cell Proliferation and Hyaluronan Producti on in Rat Ductus Arteriosus (2007)
  • Author(s): Iwasaki S, Minamisawa S, Yokoyama U, Akaike T, Quan H, Nagashima Y, Nishimaki S, Ishikawa Y, And Yokota S
  • Journal Title: Pediatr.Res. 62 Pages: 392-398
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Type 5 adenyly cyclase disruption increases longevity and protect against sterss (2007)
  • Author(s): Yan L, Vatner DE, Ivessa A, Ge H, Chen W, Hirotani S, Ishikawa Y, Sadoshima J, and Vatner SF
  • Journal Title: Cell 130 Pages: 247-258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of Type 5 adenylyl cyclase enhances desensitization of the cyclic adenosine monphsphate signal and increases the Akt signal with chronic catecholanine stress (2007)
  • Author(s): Okumura S, Vatner DE, Kurotani R, Bai Y, Gao S, Yuan Z, Iwatsubo K, Ulucan C, Kawade J, Ghosh K, Vatner FS, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Circulation 116 Pages: 1776-1783
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal Vitamin A alters gene profiles and structural matnration of the rat ductus arteriosus. (2007)
  • Author(s): Yokoyama U, Sato Y, Akaike T, Ishida S, Sawada J, Nagao T, Quan H, Jin M, Iwamoto M, Yokota S, Ishikawa Y, and Minamisawa S
  • Journal Title: Physiol.Genomics 31 Pages: 139-157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of sarcalumenin impairs SERCA2a stability and deteriorates cardiac function in response to pressure overload (2007)
  • Author(s): Shimura M. Minamisawa S. Takeshima H. Bai Y. Mouri M. Umemura S. And Ishikawa Y
  • Journal Title: Cardiovascular Res. 77 Pages: 362-370
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple transcripts of Ca2+ channel subunits and a novel spliced variant of alphalC subunit in the rat ductus arteriosus (2006)
  • Author(s): Yokoyama U, Minamisawa S, Adachi-Akahane S, Akaike T, Naguro I, Funakoshi K, Iwamoto M, Nakagome M, Uemura N, Hori H, Yokota S, Ishikawa Y
  • Journal Title: Am.J.Physiol 290
• [Journal Article] Caveolin regulates microtubule polymerization in the vascular smooth muscle cells (2006)
  • Author(s): Kawabe J, Okumura S, Nathanson MS, Hasebe N, Ishikawa Y
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 342 Pages: 164-169
• [Journal Article] Caveolin-3inhibits growth signal in cardiac myoblasts in a Ca2+-dependent manner. (2006)
  • Author(s): Fujita T, Otsu K, Oshikawa J, Hori H, Minamisawa s, Umemura S, Kitamura H, Ito T, Ishikawa Y
  • Journal Title: J.Cell.Mol.Med. 10 Pages: 216-224
• [Journal Article] Overexpressed cardiac Gsalpha in rabbits. (2006)
  • Author(s): Nishizawa T, Vatner SF, Hong C, Shen Y-T, Hardt SE, Robbins J, Ishkawa Y, Sadoshima J, Vatner SF, Vatner DE
  • Journal Title: J.Mol.Cell.Cardiol 41 Pages: 44-50
• [Journal Article] Post-transcriptional down-regulation of sarcolipin mRNA by triodothyronine in the atrial myocardium. (2006)
  • Author(s): Minamisawa S, Umemura N, Sato Y, SatYokoyama U, Yamaguchi T, Inoue K, Nakagome M, Bat Y, Hori H, Simizu M, Mochizuki S, Ishikawa Y
  • Journal Title: FEBS Lett. 580 Pages: 2247-2253
• [Journal Article] Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. (2006)
  • Author(s): Yokoyama U, Minamisawa S, Hong Q, Segi-Nishida E, Ghatak S, Iwasaki S, Iwamoto M, Misra S, Tamura K, Hori H, Yokota S, Tool BP, Sugimoto Y, Ishikawa Y
  • Journal Title: J.Clin.Invest 116 Pages: 3026-3034
• [Presentation] Disruption of type 5 adenylyl cyclase preserves cardiac function against chronis catecholamine stress (2007)
  • Author(s): Okumura S, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: 第11回日本心不全学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Epacl promotes intimal cushion formation of the rat buctus arteriosus by enhancing smooth muscle cell migration. (2007)
  • Author(s): 赤池 徹, 横山 詩子, 全 紅, 岩本 眞理, 石川 義弘, 南沢 享
  • Organizer: 第71回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 虚血心筋に発現する新たなG蛋白活性調節因子の同定 (2007)
  • Author(s): 佐藤 元彦, 本多 崇, ラニアー ステフアン, 豊田 英嗣, シスモウスキー マリー, スマツカ アラン, チリアンウィリアム, 石川 羲弘
  • Organizer: 第84回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html