プレセニリンを介したカドヘリンーカテニン複合体とシグナル伝達のクロストーク

• Project/Area Number: 18059019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 彩栄 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (80321610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植村 健吾 京都大学, 医学研究科, 助教 (00378663)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000); Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000); Fiscal Year 2006: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / プレセニリン / リン酸化 / シナプス / シグナル伝達 / カドヘリン / カテニン / GSK3β / N-cadherin

Research Abstract

家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子であるプレセニリンPS1は、多くの膜蛋白質を膜内で切断するセクレターゼである。興味深いことに、PS1は、海馬のシナプス可塑性に必須の接着分子であるN-カドヘリンとシナプス上で共存している。細胞膜上でN-カドヘリンはカテニン系の分子を介し、ア細胞に安定した接着基盤を提供していると考えられてきた。しかしながら、われわれは、これまで、接着分子と考えられていたカドヘリンが、神経伝達依存性にPS1により切断を受けて、膜から細胞内、核へと輸送され、βカテニン核シグナル(Wntシグナル)を調整していることを見出した。さらに、PS1のこの働きは、GSK3βというリン酸化酵素によって制御されることも明らかになった。これによりわれわれは、いろいろな修飾を受けたPS1が分子スイッチとして「膜の接着」と「シグナル伝達」のクロストークを制御している可能性を想定している。この研究課題で、PS1を介したカドヘリンーカテニン複合体の機能的実態を解明することで、神経伝達をトリガーとして引き起こされるPS1-カドヘリンーカテニン複合体によるシグナル伝達制御という一連の流れを明らかにし、それが、アルツハイマー病(AD)の病態解明につながることが期待される。この研究では、PS1がGSK3βによりリン酸化という修飾を受けることでその局在機能が変化すること、さらに細胞の接着という要因がPS1のコンフォーメーションを変化させて、その機能が調節を受けることがあきらかになった。これが、PS1の機能調節、ひいてはアルツハイマー病における病態の解明につながり、新たな治療戦略につながることを期待している。

Research Products

• [Journal Article] γセクレターゼとシナプス機能 (2008)
  • Author(s): 植村健吾、安藤功一、久保田正和、木下彩栄
  • Journal Title: Cognition and Dementia 7 Pages: 46-54
• [Journal Article] GSK3beta activity modifies the localization and function of presenilin1. (2007)
  • Author(s): Uemura K., Kuzuya A., Shimozono Y., Aoyagi N., Ando K., Shimohama S., & Kinoshita A.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 15823-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherinvia down-regulation of cell-surface NMDA receptor. (2007)
  • Author(s): Uemura, K., Kuzuya, A., Aoyagi, N., Ando, K., Shimozono, Y., Ninomiya, H., Shimohama, S., & Kinoshita, A.
  • Journal Title: Neuroscience 145 Pages: 510-510
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherin via down-regulation of cell-surface NMDA receptor. (2007)
  • Author(s): Uemura K., Kuzuya, A., Aoyagi, N., Ando, K., Shimozono, Y., Ninomiya, H, Shimohama, S., Kinoshita, A.
  • Journal Title: Neuroscience 145
• [Journal Article] Characterization of N-cadherin cleavage by ADAM10 and Presenilin 1. (2006)
  • Author(s): Uemura, K., Kihara T, Kuzuya, A., Okawa, K., Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.* (*shared last author)
  • Journal Title: Neuroscience Letters 402 Pages: 278-283
• [Journal Article] Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin. (2006)
  • Author(s): Uemura, K., Kihara T., Kuzuya, A., Okawa, K., Bito H, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.* (*shared last author)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 345 Pages: 951-958
• [Presentation] 細胞の接着状態によるgammaセクレターゼの構造と切断機能の調節 (2007)
  • Author(s): 木下彩栄
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] N-cadherin enhances extracellular secretion of Abeta and modulates Abeta42/40 ratio. (2007)
  • Author(s): 植村健吾、青柳信寿、安藤功一、高橋良輔、下濱俊、木下彩栄
  • Organizer: 第26回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-10-07
• [Presentation] カドヘリン切断に対するアミロイドβ蛋白の影響 (2007)
  • Author(s): 植村健吾、葛谷聡、青柳信寿、安藤功一、下濱俊、木下彩栄
  • Organizer: 第48回日本神経学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-05-16
• [Book] 神経変性疾患のサイエンス (2007)
  • Author(s): 木下彩栄, 他 (高橋良輔 編)
  • Total Pages: 247
  • Publisher: 南山堂