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ABCトランスポータ(CFTR)の成熟化・分解・形質膜移行を制御する分子複合体

Research Project

Project/Area Number 18059025
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

杉田 誠  Hiroshima University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (50235884)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
KeywordsCFTR / 嚢胞性線維症 / シヤペロン / ABCトランスポータ / シャペロン
Research Abstract

CFTRは嚢胞性腺維症の原因遺伝子であり、508番目のフェニルアラニンを欠損する変異型CFTRを有する患者においては、細胎内のERでCFTRが異常分解され、結果として粘膜上皮細胞の腺腔側細胞膜にCFTR Cr-チャネルが存在しないために疾患が誘発される。本研究においては、CFTRに結合する分子複合体がいかに機能しCFTRの生成と分解を制御するか、その分子基盤を解明することを目的とした。Yeast two-hybri dsystemにより従来検出したCFTR R ドメインに接着する遺伝子ファミリー(the CFTR R-domain InteractingProtein(CRIP):CRIPl ・ CRIP2 ・ CRIP3)は、相同性が高くZinc Ring Fingerを有するC末端領域でCFTR Rドメインに結合し、中央部でシャペロン分子Hsc70と結合する。内在性にCFTRを発現するヒト唾液腺由来培養細胞(HSG細胞)、において、作製した抗体を用い内在性のCRIPsの発現量を比較すると、CRIP1とCRIP3に比較しCRIP2の発現量が多く観察された。CRIPlとCRIP3は成熟型CFTRの生成をそれぞれ促進的および抑制的に制御するが、CRIP2に関してはsiRNAを用いて内在性CRIP2の発現量を低下させた際および遺伝子導入によりCRIP2を過剰発現させた際の双方において、成熟型CFTRの生成は促進され、現時点でその分子機能を明らかにで貪ていない。完全長のCRIP1 ・ CRIP2 ・ CRIP3は核内もしくは核周囲領域に存在するが、ALLN感受性プロテアーゼにより切断修飾され、Zinc Ring Fingerを含みCFTRのRドメインに対する結合能を有するCRIPのC末端領域が細胞質に一過的に移行することが観察された。特に切断修飾されたCRIP3は細胞質に顕著に存在した。Zinc Ring Finger を介してCFTEのRドメインに結合するCRIP1 ・ CRIP2 ・ CRIP3は、切断修飾を受け細胞内局在を変化させながら、Hsc70を含む分子シャペロン複合体の中で、もしくはそれらとは独立して、成熟型CFtR生成を桔抗的および相補的に制御することが示唆された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2008

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results)

  • [Journal Article] Suppression of carbachol-Induced oscillatory C1^-secretion by forskolin in rat parotid and submandibular acinar cells.2008

    • Author(s)
      Takahide Shintani
    • Journal Title

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294

      Pages: 738-747

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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