インターフェロン制御因子ファミリー活性化の時空間ダイナミクスの解析

• Project/Area Number: 18060008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University (2007); The University of Tokyo (2006)
• Principal Investigator: 本田 賢也 Osaka University, 医学系研究科, 准教授 (60334231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳井 秀元 (柳内 秀行) 東京大学, 医学系研究科, 助教 (70431765)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000); Fiscal Year 2007: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
• Keywords: サイトカイン / ウイルス / インターフェロン / 樹状細胞 / 免疫 / TLR / IRF / クラススイッチ / エンドソーム

Research Abstract

9つあるlnterferon regutatory factor(IRF)ファミリーメンバーの内IRF3・IRF7は、細胞に侵入した病原体を認識し、活性化することでインターフェロンの産生に重要な役割を果たす。そのメカニズムは、病原体の特徴ある核酸構造と異常な細胞内局在を、Toll like receptor(TLR)や細胞内RNA認識受容体が認識し、IRF活性化へとシグナルを変換するためと考えられているが、病原体由来のDNAの認識メカニズムは、まだ十分には理解されていない。
そこで、IRF3・IRF7の活性化を促す細胞内DNAセンサーの同定を試みた。IRF7を効果的に活性化できる細胞である形質細胞様樹状細胞からcDNAと、それがコードする蛋白質が結合した形のライブラリーを構築した(CFPDライブラリー)。このCFPDライブラリーをリガンド(非メチル化DNA)を結合させたカラムにアプライし、非メチル化DNAに特異的に結合する分子を解析したところ、いくつかの核酸結合ドメインを持つ分子が同定された。同定された分子は核小体周辺の核内に局在する分子であった。そこで、そのノックダウン細胞の樹立とノックアウトマウスの作製を試みた。現在までに、当該分子のノックダウン方法は確立でき、同時にノックアウトES細胞の作製は終了し、キメラマウスを作製できた。
また一方、IRF3・IRF7のみならず、 IRF2およびIRF5の血球分化やTLRシグナルにおける役割をさらに詳細に検討した。IRF2が赤血球分化におけるアポトーシス抑制に必須であること、および、 IRF5が複数のTLRシグナルの協調作用において必須の作用があることを見いだし、論文として報告した。

Research Products

• [Journal Article] Homeostatic erythropoiesis by th transcription factor IRF2 through attenuation of type I interferon signaling. (2008)
  • Author(s): Mizutani, T., et. al.
  • Journal Title: Experimental Hematology 36 Pages: 255-264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The contribution of transctiption factor IRF1 to the interferon-gamma-interleukin 12 signaling axis and T(H)1 versus T(H)-17 differentiation of CD4(+) T cells. (2007)
  • Author(s): Kano, SI., et. al.
  • Journal Title: Nature Immunology 9 Pages: 34-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. (2007)
  • Author(s): Takaoka, A., et. al.
  • Journal Title: Nature 448 Pages: 501-505
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperation between MyD88 and TRIF pathways in TLR synergy via IRF5 activation. (2007)
  • Author(s): Ouyang, X., Negishi, H., Takeda, R., Fujita, Y., Taniguchi, T., Honda, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 354巻 Pages: 1045-1051
• [Journal Article] Role of IFN regulatory factor 5 transcription factor in antiviral immunity and tumor suppression. (2007)
  • Author(s): Yanai, H., Chen, H.M., Inuzuka, T., Kondo, S., Mak, T.W., Takaoka, A., Honda, K., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad sci USA 104巻 Pages: 3402-3407
• [Journal Article] Type I interferon gene induction by the interferon regulatory factor family of transcription factors. (2006)
  • Author(s): Honda, K., Takaoka, A., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Immunity 25巻 Pages: 349-360
• [Journal Article] IRFs : master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. (2006)
  • Author(s): Honda, K., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nat Rev Immunol 6巻 Pages: 644-658
• [Journal Article] Toll-like receptor signaling and IRF transcription factors. (2006)
  • Author(s): Honda, K., Taniguchi, T.
  • Journal Title: IUBMB Life 58巻 Pages: 290-295
• [Journal Article] Evidence for licensing of IFN-γ-induced IFN regulatory factor 1 transcription factor by MyD88 in Toll-like receptor-dependent gene induction program. (2006)
  • Author(s): Negishi, H, Fujita, Y, Yanai, H, Sakaguchi, S, Ouyang, X, Shinohara, M, Takayanagi, H, Ohba, Y, Taniguchi, T, Honda, K
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 103巻 Pages: 15136-15141
• [Presentation] Commensal bacteria-derived ATP drives lamina propria TH17 cells (2008)
  • Author(s): Kenya, Honda
  • Organizer: Colloquium for the study of gastrointestinal defense system
  • Place of Presentation: Kitano Hospital, Osaka
  • Year and Date: 2008-01-12
• [Book] 免疫応答と免疫病態の統合的分子理解…免疫系細胞における遺伝子発現の時空間制御 (2007)
  • Author(s): 本田賢也, ら
  • Total Pages: 269
  • Publisher: 南山堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/ongene/index.html