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MT1-MMPによる細胞-細胞外マトリックス間のクロストーク制御機構の解析

Research Project

Project/Area Number 18060015
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

佐藤 博  Kanazawa University, がん研究所, 教授 (00115239)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000)
Fiscal Year 2007: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
KeywordsMT1-MMP / FAK / ERK / 細胞接着斑 / 細胞運動 / ターンオーバー / 細胞外基質 / タイムラプス / 細胞外マトリックス / TIMP-2 / APP
Research Abstract

我々は膜型マトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPは細胞外基質上での細胞運動を促進することをこれまでに報告しているが、その分子メカニズムは不明であった。細胞は細胞外基質にインテグリンを介して接着することによりExtracellular Signal-Regulated Kinase(ERK)などのリン酸化(活性化)が起こるが、MT1-MMPを阻害すると数時間後にはERKのリン酸化が減弱するとともに、細胞運動が抑制された。すなわちMT1-MMPは持続的なERKの活性化および細胞運動に必須であった。タイムラプス分析で細胞運動過程を解析したところ、細胞は細胞外基質を分解しながら、運動先進部分に細胞接着斑を集積させ運動していた。一方、MT1-MMPを阻害すると細胞接着斑は細胞周囲に均一に肥大化して分布していたすなわちMT1-MMP阻害により細胞接着斑周辺の細胞外基質の分解が抑制されたため、細胞接着斑のターンオーバーが低下し、その結果としてFocal Adhesion Kinase(FAK)、ERKシグナルが低下したことが示唆された。そこでMT1-MMP阻害分子(MT1-Pex)をFAKの細胞質ドメインと融合させたキメラタンパクMT1-Pex-FATを作成し、MT1-Pexを細胞接着斑にターゲットすることにより細胞接着斑での細胞外基質分解を特異的に抑制することを試みた。その結果、MT1-Pex-FATはMT1-MMPの細胞接着斑における細胞外基質分解を効率よく阻害し、ERKのリン酸化および細胞運動を抑制することに成功した。以上の結果よりMT1-MMPによる細胞接着斑における細胞外基質の分解は細胞接着斑のターンオーバーを促進し、FAK、ERKシグナルを亢進することにより細胞運動を制御していることが強く示唆された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2007 2006

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Inhibition of Membrane-Type Matrix Metalloproteinase at Cell-Matrix Adhesions.2007

    • Author(s)
      Takahisa Takino
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 11621-11629

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    • Author(s)
      El-Aziz Abd
    • Journal Title

      Cancer Science 98

      Pages: 1330-1335

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      Tomoya Kudo
    • Journal Title

      Cancer Science 98

      Pages: 563-568

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    • Author(s)
      Tomokazu Yoshizaki
    • Journal Title

      Auris Nasus Larynx 34

      Pages: 73-78

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  • [Journal Article] Crosstalk between neovessels and mural cells directs the site-specific expression of MT1-MMP to endothelial tip cells.2007

    • Author(s)
      Ikuo Yana
    • Journal Title

      J Cell Science. 353

      Pages: 357-362

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    • Author(s)
      Munkhuu Bayarsaikhan
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 353

      Pages: 357-362

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      Tomokazu Yoshizaki
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      Pages: 73-78

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      Munkhuu Bayarsaikhan
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      Biochemical and Biophysical Research Communications 353・2

      Pages: 357-362

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      Tomoya Kudo
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      Cancer Science 98・4

      Pages: 563-568

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      Takahisa Takino
    • Journal Title

      Experimental Cell Research 312・8

      Pages: 1381-1389

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      Journal of Biochemistry 139・3

      Pages: 517-526

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    • Author(s)
      Marc A.Lafleur
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 109・32

      Pages: 6826-6840

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      富山
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      富山
    • Year and Date
      2007-10-10
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      柘植 尚志
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      第66回 日本癌学会総会
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      横浜
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      2007-10-05
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      佐藤 博
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      横浜
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      2007-10-04
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  • [Presentation] MT1-MMP阻害変異体の細胞接着斑への標的は腫瘍細胞の浸潤抑制を増強する2007

    • Author(s)
      滝野 隆久
    • Organizer
      第66回 日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-04
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      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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