神経ガイダンス分子セマフォリンによるインテグリン活性調節機構の解析

• Project/Area Number: 18060018
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 加藤 裕教 Kyoto University, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 根岸 学 生命科学研究科, 教授 (60201696)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2007: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2006: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化

Research Abstract

セマフォリンは代表的な軸索ガイダンス分子であり、その受容体Plexinを介して様々な神経軸索に対し反発作用を引き起こす。我々はこれまでに、セマフォリン4D(Sema4D)受容体Plexin-B1の細胞内領域が、低分子量G蛋白質R-Rasに対するGTPase-activating protein(GAP)を直接コードしていることを見出し、このR-Rasに対するGAP活性がSema4Dによる神経細胞の成長円錐の崩壊に必須であることを明らかにした。さらには、R-Rasが細胞-細胞外基質間の接着分子インテグリンの活性化を制御することが知られているG蛋白質であり、よってこのSema4DがPlexin-B1を介してR-Rasの活性を制御することにより、インテグリンの活性をコントロールして細胞の接着や運動を制御していることを明らかにした。今年度我々は、別のRasファミリーに属するG蛋白質、M-Rasが、Plexin-B1のGAP活性の基質として不活性化されることを見出した。そのM-Rasに対するGAP活性にはR-Rasの場合と同様、低分子量G蛋白質Rnd1がPlexin-B1に結合することが必要であった。また、初代培養海馬神経細胞においてSema4D刺激により樹状突起の退縮が見られ、この作用がM-Rasの活性型によりその効果が抑制された。以上の結果から、Plexin-B1はR-Rasのみならず、M-Rasに対してもGAPとして働き、樹状突起の形成を制御していることが考えられた。今後はPlexin-B1がM-Rasの活性を介してもインテグリンの活性化を制御しているシステムが存在するか検討していくことを考えている。

Research Products

• [Journal Article] Rac-GAP α-Chimerin regulates motor-circuit formation as a keymediator of EphrinB3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • Author(s): Iwasato, T., Katoh, H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y. M., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • Journal Title: Cell 130 Pages: 742-753
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • Author(s): Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H.
  • Journal Title: Experimental Cell Research 313 Pages: 2821-2832
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis. (2007)
  • Author(s): Nakase, I., Tadokoro, A., Kawabata, N., Takeuchi, T., Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M., Nomizu, M., Sugiura, Y., Futaki, S
  • Journal Title: Biochemistry 46 Pages: 492-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] R-Ras controls axon specification upstream of glycogen synthase kinase-3beta through integrin-linked kinase. (2007)
  • Author(s): Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 303-318
• [Journal Article] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • Author(s): Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • Journal Title: Experimental Cell Research 312 Pages: 4205-4216
• [Journal Article] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating betal integrin activity. (2006)
  • Author(s): Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Cell Biology 173 Pages: 601-613
• [Journal Article] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3beta through R-Ras GAP activity inducing Growth cone collapse. (2006)
  • Author(s): Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • Journal Title: EMBO Reports 7 Pages: 704-709
• [Journal Article] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • Author(s): Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 29042-29053
• [Journal Article] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • Author(s): Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 10355-10364
• [Presentation] Sema4D/Plexin-B1はR-Ras GAPを介してPTENを活性化し、成長円錐崩壊を引き起こす (2007)
  • Author(s): 伊藤由梨、生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] R-RasはILK-GSK-3β経路を介して軸索決定を制御する (2007)
  • Author(s): 生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-13