セミパラチンスク旧ソ連核実験場周辺住民の骨髄異形成症候群(MDS)と白血病

• Project/Area Number: 18406001
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 海外学術
• Research Field: Risk sciences of radiation/Chemicals
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 木村 昭郎 Hiroshima University, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70127645)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兵頭 英出夫 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (30253074)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥10,020,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2008: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2007: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2006: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / MDS / 原爆被爆者 / セミパラチンスク / AML1 / 白血病 / 放射線

Research Abstract

セミパラチンスクの被曝様式は、低線量でかつ慢性の外部及び内部被曝であり、広島の被爆様式とはまったく異なっていることから、血液腫瘍の発生様式も異なっている可能性がある。我々は、原爆被爆者ではMDS発症のリスクが高く、遺伝子レベルでは造血幹細胞の分化増殖に重要な役割を果たしている転写因子AML1遺伝子の点突然変異を高率に見出した。またAML1変異を有する症例では、受容体チロシンキナーゼ(RTK)-RASシグナル伝達経路の遺伝子変異を高頻度に同定した。そこで、MDSと白血病の遺伝子レベルにおける原爆被爆者との比較を行い、被爆様式の違いによる異同を明らかにしようと試みた。最近10年間に収集したMDS・白血病125例の中で、MDS/AMLと診断した38症例を対象とした。AML1点突然変異は、骨髄あるいは末血よりDNAを抽出し、PCR-SSCP及び塩基配列解析により同定した。線量は現地のカザフ放射線環境医学研究所及び広島大学原医研星教授グループの個人線量のデータを参考にした。被曝線量別発生頻度は高線量群(300mSv以上)、中線量群(50〜300mSv)、低線量群(0.1〜50mSv)で、それぞれ2/2(100%)、0/4(0%)、5/12(42%)であった。一方非被曝(コントロール)群では0/11(0%)であり、有意な被曝(0.3〜0.6mSv以上)を受けた18例中7例(39%)にAML1点変異を認め、非被曝対照群に比し有意に高頻度であった。従って本点変異は原爆被爆者に関する結果と合わせて、放射線被曝関連のMDS/AML診断のバイオマーカーとなることを明らかにした。しかし低線量でも変異の頻度は比較的高く、線量反応関係に関してはさらなる症例の集積が必要であると考えられた。また見出されたAML1変異の局在はすべてN末領域であった。この結果よりセミパラチンスクの被曝においても原爆被爆と同様な遺伝子変異を造血幹細胞に誘発し、MDS/AMLの発症をもたらすことが推測された。

Research Products

• [Journal Article] High Frequency of AML1/RUNX1 point mutations in radiation-associated myelodysplastic syndrome around Semiplatinsk nuclear test site. (2008)
  • Author(s): Zharlyganova, D.
  • Journal Title: J. Radial. Res. 49 Pages: 549-555
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myelodysplastic syndrome with chromosome 5 abnormalities : a nationwide survey in Japan. (2008)
  • Author(s): Tasaka, T.
  • Journal Title: Leukemia 22 Pages: 1874-1881
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ectopic cyclin D1 overexpression increases chemosensitivity but not cell proliferation in multiple myeloma. (2008)
  • Author(s): Kuroda, Y.
  • Journal Title: International Journal of Oncology 33 Pages: 1201-1213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations of the HIPK2 gene in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome impair AML1- and p53-mediated transcription. (2007)
  • Author(s): Li X-L
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 7231-7239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and characterization of a novel imatinib-sensitive chronic myeloid leukemia cell line MYL, and an imatinib-resistant subline MYL-R showing overexpression of Lyn, (2007)
  • Author(s): Ito, T.
  • Journal Title: European Journal of Haematology 78 Pages: 417-431
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment with IFNα in vivo up-regulates serum-soluble TNF-related apoptosis in ducing ligand (sTRAIL) levels and TRAIL mRNA expressions in neutrophils in chronic myelogenous leukemia patients. (2007)
  • Author(s): Tanaka, H.
  • Journal Title: European Journal of Haematology 78 Pages: 389-398
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Polycomb-group (PcG) protein BMI-1 predicts prognosis in patients with acute myeloid leukemia. (2007)
  • Author(s): Chowdhury, M.
  • Journal Title: Leukemia 21 Pages: 1116-1122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interferon-γ attenuates the survival activity of G-CSF through PI3K/Akt signaling pathway in mouse multipotent progenitor cells. (2007)
  • Author(s): Liu, Hong
  • Journal Title: Annals of Hematology 86 Pages: 547-555
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Connective tissue growth factor is an indicator of bone involvement in multiple myeloma, but matrix metalloproteinase-9 is not. (2007)
  • Author(s): Munemasa, S.
  • Journal Title: British Journal of Haematology 139 Pages: 41-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Polycomb - group (PcG) protein BMI-1 predicts prognosis in patients with acute myeloid leukemia (2007)
  • Author(s): A.K.M.Moniruddin Chowdhury, et al.
  • Journal Title: Leukemia (in press.)
• [Journal Article] Bmi-1 is useful as a novel molecular marker for predicting progression of myelodysplastic syndrome and patient prognosis. (2006)
  • Author(s): Mihara, K et al.
  • Journal Title: Blood 107(1) Pages: 305-308
• [Journal Article] Hyperactivation of the RAS signaling pathway in myelodyplastic syndrome with AML1/RUNX1 point mutations. (2006)
  • Author(s): Niimi, H., et al.
  • Journal Title: Lekemia 20(4) Pages: 635-644
• [Journal Article] Implications of somatic mutations in the AML1/RUNX1 gene in myelodyplastic syndrome(MDS) : Future molecular therapeutic directions for MDS. (2006)
  • Author(s): Harada, H. et al.
  • Journal Title: Current Cancer Drug Targets 6(6) Pages: 553-563
• [Journal Article] 各種病態での骨髄間質の異常 2)骨髄異形成症候群. (2006)
  • Author(s): 木村昭郎
  • Journal Title: 血液フロンティア(特集・骨髄間質と造血) 16(7) Pages: 1011-1017
• [Journal Article] [話題]AML1/RUNX1点変異をもつMDS/AMLの多段階発症機構. (2006)
  • Author(s): 原田結花 他
  • Journal Title: 血液・腫瘍科 53(1) Pages: 83-90
• [Presentation] C/EBP a変異パターンによる急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群の病型解析. (2008)
  • Author(s): 今川 潤
  • Organizer: 第105回日本内科学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-04-11
• [Book] 新臨床内科学 (2009)
  • Author(s): 木村昭郎
  • Total Pages: 1881
  • Publisher: 医学書院
• [Book] バイオ解析・診断技術のテーラーメイド医療への応用 (2006)
  • Author(s): 木村昭郎
  • Total Pages: 182
  • Publisher: シーエムシー出版