Synthesis of Carbohydrate-like Alkaloids using Catalytic Asymmetric Reaction

• Project/Area Number: 18590012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Tohoku Pharmaceutical University
• Principal Investigator: TAKAHATA Hiroki Tohoku Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (00109109)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): IMAHORI Tatsushi 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (90433515)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2008: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2006: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: イミノ糖 / 不斉触媒 / 疑似糖 / 不斉アリル位アミノ化 / デラセミ化、グリコシダーゼ阻害 / 閉環メタセシス / 分子内エンインメタセシス / アリル位ヒドロキシ加速効果 / グリコシダーゼ阻害 / イソファゴミン / ウロン型 / アザ糖 / デラセミ化 / 有機触媒 / アルカロイド

Research Abstract

研究成果の概要:糖類似アルカロイドであるイミノ糖は様々な糖加水分解酵素を阻害することから、それらの誘導体は医薬品候補として期待されており、多くの合成が盛んに行われている。これまでの合成法は糖を中心とするキラルプール法が大部分であり、触媒的不斉合成を用いる方法論はあまり報告されていないことから、金属あるいは酵素を触媒として1)デラセミ化、2)酵素分割、3)不斉アリル位アミノ化を用いてイミノ糖の不斉合成を行った。合成過程で、分子内閉環エンインメタセシス反応でアリル位ヒドロキシ加速効果を見いだした。生成したイミノピラノース、イミノフラノース、イミノウロン酸は各種糖加水分解酵素に対して興味ある阻害活性を示した。

Research Products

• [Journal Article] Modified 3-hydroxypipecolic acid derivatives as an organocatalyst (2009)
  • Author(s): Yoshimura, Y.; Ohara, C.; Miyagawa, Y.; Takahata, H
  • Journal Title: Heterocycles 77 Pages: 635-642
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of all stereoisomers of 3-hydroxypipecolic acid and 3-hydroxy-4,5-dehydropipecolic acid and their evaluation as glycosidase inhibitors Bioorg. Med. (2008)
  • Author(s): Ohara, C.; Takahashi, R.; Miyagawa, T.; Yoshimura, Y.; Kato A.; Adachi, I.; Takahata, H.
  • Journal Title: Chem. Lett 18 Pages: 1810-1813
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes: scope and application to the synthesis of isofagomine (2008)
  • Author(s): Imahori, T.; Ojima, H.; Tateyama, H.; Mihara, Y.; Takahata, H
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 49 Pages: 265-268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration Effect of Allylic Hydroxy Group on Ring-Closing Enyne Metathesis of Terminal Alkynes: Scope, Application and Mechanistic Insights (2008)
  • Author(s): Imahori, T.; Ojima, H.; Yoshimura, Y.; Takahata, H
  • Journal Title: Chem. Eur. J 14 Pages: 10762-10771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro inhibition of glycogen-degrading enzymes and glycosidases by six-membered sugar mimics and their evaluation in cell cultures (2008)
  • Author(s): Kuriyama, C.; Kamiyama, O.; Ikeda, K.; Sanae, F.; Kato, A.; Adachi, I.; Imahori, T.; Takahata, H.; Okamoto, T.; Asano, N
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem 16 Pages: 7330-7336
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of both enantiomers of hydroxypipecolic acid derivatives equivalent to 5-azapyranuronic acids and evaluation of their inhibitory activities against glycosidases Bioorg (2008)
  • Author(s): Yoshimura, Y.; Ohara, C.; Imahori, T.; Saito, Y.; Kato, A.; Miyauchi, S.; Adachi, I; Takahata, H.
  • Journal Title: Med. Chem 16 Pages: 8273-8286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric synthesis of the antiepileptic drug Levetiracetam (2008)
  • Author(s): Imahori, T.; Omoto, K.; Hirose, Y.; Takahata, H
  • Journal Title: Heterocycles 76 Pages: 1627-1632
  • NAID: 40016323257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric synthesis of the antiepileptic drug Levetiracetam (2008)
  • Author(s): Imahori, T., Omoto, K., Hirose, Y., Takahata, H.
  • Journal Title: Heterocycles 76 Pages: 1627-1632
  • NAID: 40016323257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes : scope, application and mechanistic insights (2008)
  • Author(s): Imahori, T., Ojima, H., Yoshimura, Y., Takahata, H.
  • Journal Title: Chemistry A European Journal. 14 Pages: 10762-10771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of both enantiomers of hydroxypipecolic acid derivatives equivalent to 5-azapyranuronic acids and evaluation of their inhibitory activities against glycosidases (2008)
  • Author(s): Yoshimura, Y., Ohara, C., Imahori, T., Saito, Y., Kato A., Miyauchi, S., Adachi, I., Takahata, H.
  • Journal Title: Bioorganic and. Medicinal Chemistry 16 Pages: 8273-8286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration effect of allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes:scope and application to the synthesis of isofagomine (2008)
  • Author(s): Imahori, T.; Ojima, H.; Tateyama, H.; Mihara, Y.; Takahata, H.
  • Journal Title: Tetrahedron Letters 49 Pages: 265-268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of all stereoisomers of 3-hydroxypipecolic acid and 3-hydroxy-4,5-dehydropipecolic acid and their evaluation as glycosidase inhibitors (2008)
  • Author(s): Ohara, C.; Takahashi, R.; Miyagawa, T.; Yoshimura, Y.; Kato A.; Adachi, I.; Takahata, H.
  • Journal Title: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 18 Pages: 1810-1813
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers of Isofagomine Using [2,3]-Wittig Rearrangement (2007)
  • Author(s): Mi hara, Y.; Ojima, H.; Imahori, T.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.
  • Journal Title: Heterocycles 72 Pages: 633-645
  • NAID: 40015348833
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A New Preparation of Homochiral N-Protected 5-Hydroxy-3-piperidenes, Promising Chiral Building Blocks, by Palladium-Catalyzed Deracemization of Their Alkyl Carbonates (2007)
  • Author(s): Takahata, H.; Suto, Y.; Kato, E.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H
  • Journal Title: Adv. Syn. & Cat 349 Pages: 685-693
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers of Isofagomine Using[2,3]-Wittig Rearrangement (2007)
  • Author(s): Mihara, Y.; Ojima, H.; Imahori, T.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H.; Takahata, H.
  • Journal Title: Heterocycles 72 Pages: 633-645
  • NAID: 40015348833
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A New Preparation of Homochiral N-Protected 5-Hydroxy-3-piperidenes, Promising Chiral Building Blocks, by Palladium-Catalyzed Deracemization of Their Alkyl Carbonates (2007)
  • Author(s): Takahata, H., Suto, Y., Kato, E., Yoshimura, Y., Ouchi, H.
  • Journal Title: Adv. Syn. ＆ Cat. 349 Pages: 685-693
• [Presentation] 置換基効果を基盤とするオレフィン識別型エン-イン閉環メタセシス反応の開発究 (2009)
  • Author(s): 今堀龍志, 鏑木英里, 高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-03-26
• [Presentation] ピペリジン型イミノ糖を用いた糖尿病治療薬の開発研究 (2009)
  • Author(s): 宮内 沙織、加藤 敦、今堀 龍志、高畑廣紀、足立 伊佐雄
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 置換基効果を基盤とするオレフィン識別型エン-イン閉環メタセシス反応の開発 (2009)
  • Author(s): 今堀 龍志、鏑木 英里、高畑 廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ゴーシェ病治療薬開発を指向する新規アノマー位置換イミノ糖類合成法の開発 (2009)
  • Author(s): 今堀 龍志、田口 竜也、尾本 圭介、村上 景一、高畑 廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第129年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 置換基効果に基づく効率的エン-イン閉環メタセシス反応を利用する2-アルキルイソファゴミン類の合成研究 (2008)
  • Author(s): 田口竜也, 今堀龍志, 高畑廣紀
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-11-04
• [Presentation] Allylic Hydroxy group-Accelerated Ring-Closing Enyne Metathesis (AHA-RCEM)を利用する2-alkyl isofagomine類の合成研究 (2008)
  • Author(s): 田口竜也, 今堀龍志, 高畑廣紀
  • Organizer: 第19回万有仙台シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2008-06-21
• [Presentation] 触媒的不斉アリル位アミノ化反応を利用するLevetiracetamの合成研究 (2008)
  • Author(s): 今堀龍志、広瀬由美、尾本佳祐、高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 触媒的不斉アリル位アミノ化反応を用いる2-Alkylisofagomine類の新規合成法の開発 (2008)
  • Author(s): 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ウロン酸型アザ糖類の合成とβ-Glucuronidase阻害活性の評価 (2008)
  • Author(s): 大原千明、高橋遼子、宮川達徳、吉村祐一、高畑廣紀、加藤敦、足立伊佐雄
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] アリル位ヒドロキシ基の加速効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応:反応機構解析と活用 (2008)
  • Author(s): 今堀龍志,高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発と応用 (2008)
  • Author(s): 小嶋英知、舘山弘貴、三原由起子、高畑廣紀
  • Organizer: 第6回次世代シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 3,4,5-トリヒドロキシピペコリン酸誘導体の合成β-グルクロニダーゼ阻害活性の評価 (2008)
  • Author(s): 吉村祐一、大原千明、高畑廣紀
  • Organizer: 東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Allylic Hydroxy group-Accelerated Ring-Closing Enyne Metathesis (AHA-RCEM)を利用する2-alkyl isofagomine (2008)
  • Author(s): 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 第19回万有仙台シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] ゴーシェ病治療法として期待されるケミカルシャペロン薬の開発を指向する2-alkylisofagomineの合成研究 (2008)
  • Author(s): 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発と応用 (2008)
  • Author(s): 今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 置換基効果に基づく効率的エン- イン閉環メタセシス反応を利用する2-アルキルイソファゴミン類の合成 (2008)
  • Author(s): 田口竜也、今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 5-アザウロン酸類の合成とβ-グルクロニダーゼ阻害に関する構造活性相関研究 (2008)
  • Author(s): 吉村祐一,大原千明,加藤敦,足立伊佐雄,高畑廣紀
  • Organizer: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 3, 4, 5-トリヒドロキシピペコリン酸誘導体の合成とβ-グルクロニダーゼ阻害活性の評価 (2008)
  • Author(s): 吉村祐一, 大原千明, 高畑廣紀
  • Organizer: 東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] アリル位ハイドロキシ基による加速効果を利用する効率的エン-インメタセシス反応の開発と新規(+)-Isofagomine合成法への展開 (2007)
  • Author(s): 今堀龍志,小嶋英知,舘山弘貴,吉村祐一,高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第127年会
  • Place of Presentation: 富山
• [Presentation] 光学活性3-Hydroxypipecolicacid類の合成 (2007)
  • Author(s): 大原千明,高橋遼子,吉村祐一,高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第127年会
  • Place of Presentation: 富山
• [Presentation] 触媒的不斉アリル化反応を利用するα-1-C-Ethyl-fagomineの合成研究 (2007)
  • Author(s): 尾本佳祐,今堀龍志,高畑廣紀
  • Organizer: 日本薬学会第127年会
  • Place of Presentation: 富山
• [Presentation] 触媒的不斉アリル化反応を利用するアザ糖類の合成研究 (2007)
  • Author(s): 尾本佳祐、井上知佳、今堀龍志、高畑廣紀
  • Organizer: 東北薬科大学、ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] アリル位置換基効果を利用する効率的エン-イン閉環メタセシス反応の開発 (2007)
  • Author(s): 今堀龍志、小嶋英知、舘山弘貴、吉村祐一、高畑廣紀
  • Organizer: 第33回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 長崎
• [Presentation] イソファゴミン類の新規合成研究 (2006)
  • Author(s): 小嶋英知,三原由起子、舘山弘貴,今堀龍志,吉村祐一,高畑廣紀
  • Organizer: 第26回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] エン-イン閉環メタセシス反応を用いる Isofagomine類の新規合成研究 (2006)
  • Author(s): 小嶋英知,舘山弘貴,今堀龍志,吉村祐一,高畑廣紀
  • Organizer: 第45回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 山形
• [Presentation] 複素環有機金属試薬の環状ニトロンへの付加反応を利用したアザ-C-ヌクレオシド類の合成 (2006)
  • Author(s): 大内秀一, 安田百合香, 高畑廣紀
  • Organizer: 第36回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長崎
• [Remarks] ホウムページ
  • URL: http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/bunsiya/index.html