合理的ドラックデザインを駆使した抗感染症薬の創製とマクロライドへの骨格変換

• Project/Area Number: 18590015
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 砂塚 敏明 Kitasato University, 北里生命科学研究所, 教授 (30226592)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,920,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2007: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: ドラックデザイン / 抗感染症薬 / マクロライド / キチナーゼ / 環状ペプチド / 分子設計 / アージフィン / 生理活性天然物 / 三次元構造

Research Abstract

1)ペプチド合成で実績のある2-クロロトリチルクロライドリンカーを固相担体として利用し、アージフィンのカルボン酸を固相の足掛かりとしてアミノ酸を順次縮合し、固相上での環化、固相から切断によりアージフィンを合成した。続いて確立した合成法を活用してライブラリー化を行った。その結果、アラニンをロイシンに変換した化合物が天然物より20倍活性が上昇した。
2)アージフィン主鎖環状部分の三次元構造が14員環マクロライド骨格と非常に類似していることに着目し、アージフィンの主鎖環状部分をマクロライド骨格に転換し、合成することを試みる。申請者らは既に、最適化されたアージフィン誘導体から14員環マクロライドへの骨格転換を試み、マクロライド誘導体を分子設計した。そこで、このマクロライド誘導体を標的分子とし、エリスロマイシンから種々誘導化する。さらに、実際に誘導化したものに対してキチナーゼ阻害活性が実際に向上するかを確認する。

Research Products

• [Journal Article] Argifin ; efficient solid phase total synthesis and evalution of analogues of acyclic peptide (2009)
  • Author(s): Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 Pages: 2751-2758
• [Journal Article] Chitinase inhibitors : extraction of the active framework from natural argifin and use of in situ click chemistry (2009)
  • Author(s): Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 62 Pages: 1-6
  • NAID: 10030635298
• [Journal Article] Computational analysis of the binding affinities of the natural-product cyclopentapeptides argifin and argadin to chitinase B from Serratia marcescens (2008)
  • Author(s): Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 Pages: 3565-3579
• [Journal Article] Computational Analysis of the Binding Affinities of the Natural Product Cyclopentapeptides Argifin and Agadin to Chitinase B (2008)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Journal Title: Biooragnic Medicinal Chemistry 16(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 抗炎症作用を有する新規マクロライドEM900シリーズ (2007)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Journal Title: J.Antibiotics, Jpn.Suppl. 60 Pages: 39-43
• [Journal Article] Design and Synthesis via Click Chemistry of 8,9-Anhydroerythromycin A 6,9-Hemiketal Analogues with anti-MRSA and VRE Activity (2007)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Journal Title: Biooragnic Medicinal Chemistry Letters 17 Pages: 6340-6344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid 'SAR' via click chemistry : an alkyne-bearing spiramycin is fused with diverse azides to vield new triazole-antibacterial candidates (2006)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Journal Title: Heterocycles 69 Pages: 55-61
• [Presentation] Solid Phase Total Synthesis of a Novel Chitinase Inhibitor,Argifin (2007)
  • Author(s): 砂塚 敏明
  • Organizer: 第10回国際抗生物質化学会議
  • Place of Presentation: アメリカ、ナッシュビル
  • Year and Date: 2007-08-12