Molecular mechanism of loss-of-function SCN1A mutations associated with epilepsy

• Project/Area Number: 18591154
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: OOMORI Iori Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20403488)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MATSUI Hideki 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30157234) ; OUCHIDA Mamoru 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,850,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2008: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2006: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 精神 / 神経疾患の病態と治療 / 小児神経学 / 神経分子病態学 / てんかん / 電位依存性ナトリウムチャネル / パッチクランプ法 / ナトリウムチャネル

Research Abstract

難治てんかんの一種である乳児重症ミオクロニーてんかんに認められる電位依存性ナトリウムチャネル・1サブユニット(Na_v1.1)をコードするSCN1A遺伝子変異をもとに、その機能喪失メカニズムを解明した。変異の種類により、蛋白は合成されているが細胞膜へ移行できない障害とチャネル蛋白は膜に移行してきているがナトリウムイオンを透過することができない障害があることが推測された。蛋白が細胞膜へ移行できないある種の変異については、抗てんかん薬によって膜への移行が促進されることが分かった。これらの知見は、てんかん患者の遺伝子情報から、効果の高い治療薬を選択するテーラーメイド治療の開発に資することができると思われる。

Research Products

• [Journal Article] Rasmussen encephalitis associated with SCN1A mutation (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Kobayashi K, Jitsumori Y, Inoue T, Shimizu K, Matsui H, Ohtsuka Y, Maegaki Y
  • Journal Title: Epilepsia 49 Pages: 521-526
  • NAID: 120006765094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (Corresponding author). A Screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age (2008)
  • Author(s): Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Maniwa S, Mimaki N, Ohtsuka Y, Ohmori I
  • Journal Title: Epilepsia 49 Pages: 626-633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A CACNB4 mutation shows that altered Ca(v)2.1 function may be a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy in infancy (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Miki T, Mimaki N, Kiyonaka S, Nishiki T, Tomizawa K, Mori Y, Matsui H
  • Journal Title: Neurobiol Dis 32 Pages: 349-354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rasmussen encephalitis associated with SCNIA mutation. (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Kobayashi K, Jitsumori Y, Inoue T, Shimizu K, Matsui H, Ohtsuka Y, Maegaki Y.
  • Journal Title: Epilepsia 49 Pages: 521-526
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. (2008)
  • Author(s): Hattori J, Ouchida M, Ono I, Miyake S, Maniwa s, Minaki N, Ohlsuka Y, Ohmori I.
  • Journal Title: Epilepsia 49 Pages: 626-633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A CACNB4 mutation shows that altered Ca(v)2.1 function may be a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy in infancy. (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Miki T, Mimaki N, Kiyonaka s, Nishiki T, Tomizawa K, Mori Y, Matsui H.
  • Journal Title: Neurobiol Dis 32 Pages: 349-354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. (2008)
  • Author(s): Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Maniwa S, Mimaki N, Ohtsuka Y, Ohmori I.
  • Journal Title: Epilepsia (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rasmussen encephalitis associated with SCN1A mutation. (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Kobayashi K, Jitsumori Y, Inoue T, Shimizu K, Matsui H, Ohtsuka Y, Maegaki Y.
  • Journal Title: Epilepsia 49 Pages: 521-526
  • NAID: 120006765094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 乳児重症ミオクロニーてんかんとその辺縁てんかん症候群におけるSCN1A遺伝子異常 (2007)
  • Author(s): 大内田守、大守伊織
  • Journal Title: てんかん治療研究振興財団研究年報 第18集 Pages: 13-19
• [Journal Article] Truncations of amphiphysin I by calpain inhibit vesicle endocytosis during neural hyperexcitation (2007)
  • Author(s): Wu Y, Liang S, Oda Y, Ohmori I, Nishiki T, Takei K, Matsui H, Tomizawa K
  • Journal Title: EMBO J 26 Pages: 2981-90
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 乳児重症ミオクロニーてんかんとその辺縁てんかん症候群におけるSCN1A遺伝子異常. (2007)
  • Author(s): 大内田守、大守伊織.
  • Journal Title: てんかん治療研究振興財団研究年報 18 Pages: 13-19
• [Journal Article] 乳児重症ミオクロニーてんかんにおける変異遺伝子の検索と変異型イオンチャネルの機能解析 (2006)
  • Author(s): 大内田守、大守伊織、大塚頌子
  • Journal Title: てんかん治療研究振興財団研究年報 第17集 Pages: 55-62
• [Journal Article] Nonfunctional SCN1A is common in severe myoclonic epilepsy of infancy (2006)
  • Author(s): Ohmori I, Kahlig KM, Rhodes TH, Wang DW, George AL Jr
  • Journal Title: Epilepsia 47 Pages: 1636-42
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonfunctional SCN1A is common in severe myoclonic epilepsy of infancy (2006)
  • Author(s): Iori Ohmori
  • Journal Title: Epilepsia 47(10) Pages: 1636-1642
• [Presentation] Pharmacological effects of antiepileptic drugs on mutant Nav1.1 channels associated with epilepsy (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Matsushita H, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H.
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 乳児重症ミオクロニーてんかんの早期診断スクリーニングテスト (2008)
  • Author(s): 大守伊織、服部旬里、大内田守、真庭聡、御牧信義、三宅進、大塚頌子
  • Organizer: 第50回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 前垣義弘.SCN1A 変異を認めた Rasmussen 脳炎の1例 (2008)
  • Author(s): 小林勝弘、大守伊織、大内田守、井上拓志、大塚頌子
  • Organizer: 第50回 日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] A patient with Rasmussen encephalitis and SCN1A mutation (2008)
  • Author(s): Kobayashi K, Ohmori I, Ouchida M, Inoue T, Maegaki Y, Jitsumori Y, Matsui H, Shimizu K, Ohtsuka Y
  • Organizer: The 11th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Place of Presentation: Otsu
• [Presentation] Risk factors for the prediction of Dravet syndrome before one year of age (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Mimaki N, Ohtsuka Y
  • Organizer: The 11^<th> Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Place of Presentation: Otsu
• [Presentation] SCNIA変異を認めたRasmussen脳炎の1例 (2008)
  • Author(s): 小林勝弘, 大守伊織, 大内田守, 井上拓志, 大塚頌子, 前垣義弘.
  • Organizer: 第50回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Pharmacological effects of antiepileptic drugs on mutant Navl. l channels associated with epilepsy. (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Matsushita H, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H.
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Risk factors tor the prediction of Dravet syndrome before one year of age. (2008)
  • Author(s): Ohmori I, Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake s, Mimaki N, Ohtsuka Y.
  • Organizer: The nth Annual Meeting of Infantile Seizure Society.
  • Place of Presentation: Otsu
• [Presentation] A patient with Rasmussen encephalitis and SCNIA mutation. The 11th Annual M (2008)
  • Author(s): Kobayashi K, Ohmori I, Ouchida M, Inoue T, Maegaki Y, Jitsumori Y, Matsui H, Shinizu K, Ohtsuka Y.
  • Organizer: The 11th Annual Meeting of Infantile Seizure Society.
  • Place of Presentation: Otsu
• [Presentation] SCN1A missense mutation associated with infantile partial epilepsy (2007)
  • Author(s): OhmoriI, Ouchida M, Kobayashi K, Ohtsuka Y, Shimizu K, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H
  • Organizer: The 30^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] Trafficking defective SCN1A mutations associated with epilepsy (2007)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H
  • Organizer: The 7^<th> International Brain Research Organization
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
• [Presentation] てんかん関連性ナトリウムチャネル異常の機能喪失機序 (2007)
  • Author(s): 大守伊織、大内田守
  • Organizer: 第49回 日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 熱性痙攣のSCN1A遺伝子異常 (2007)
  • Author(s): 大内田守、大野順子、大守伊織、服部旬里、三宅進、真庭聡、御牧信義、大塚頌子
  • Organizer: 第49回 日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] SCN1A遺伝子変異I1616Tの臨床型 (2007)
  • Author(s): 服部旬里、御牧信義、大守伊織、大野順子、大内田守、大塚頌子
  • Organizer: 第49回 日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Nonfunctional SCN1A is common in severe myoclonic epilepsy in infancy (2007)
  • Author(s): Ohmori I, Kahlig KM, Rhodes TH, Wang DW, Ouchida M, Matsui H, George AL
  • Organizer: The 10^<th> Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] Trafficking defective SCN1A mutations associated with epilepsy. (2007)
  • Author(s): Ohmori I, 0uchida M, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H.
  • Organizer: The 7th International Brain Research Organization.
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia.
• [Presentation] てんかん関連性ナトリウムチャネル異常の機能喪失機序 (2007)
  • Author(s): 大守伊織、大内田守.
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 熱性痙攣のSCN1A遺伝子異常 (2007)
  • Author(s): 大内田守、大野順子、大守伊織、服部旬里、三宅進、真庭聡、御牧信義、大塚頌子.
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] SCN1A遺伝子変異I1616Tの臨床型 (2007)
  • Author(s): 服部旬里、御牧信義、大守伊織、大野順子、大内田守、大塚頒子.
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] SCN1A missense mutation associated with infantile partial epilepsy. (2007)
  • Author(s): Ohmori I, Ouchida M, Kobayashi K, Ohtsuka Y, Shimizu K, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H.
  • Organizer: The 30th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] Nonfunctional SCN1A is common in severe myoclonic epilepsy in infancy. (2007)
  • Author(s): Ohmori I, Kahlig KM, Rhodes TH, Wang DW, Ouchida M, Matsui H, George AL.
  • Organizer: The 10th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] 乳児重症ミオクロニーてんかんとその辺縁てんかん症候群におけるSCN1A遺伝子異常 (2006)
  • Author(s): 大守伊織, 大内田守
  • Organizer: 第日29回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Pharmacological rescue of the trafficking defective Nav1.1 channel (2006)
  • Author(s): Ohmori I, Nishiki T, Tomizawa K, Matsui H
  • Organizer: 第29回 日本神経科学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Sodium channel Nav1.1 dysfunction in childhood neurological disorders (2006)
  • Author(s): Ohmori I, Matsui H
  • Organizer: 第48回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 浦安
• [Remarks] 山陽新聞朝刊社会面2008年1月25日 「難治てんかん簡単判定 岡山大グループ考案症状など点数化」
• [Remarks] 「急性脳症 発症遺伝子特定へ岡山大グループ 血液使い変異分析」
• [Remarks] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科細胞生理学教室
  • URL: http://seiri1.med.okayama-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳炎または脳症の罹患リスク判定データの取得方法およびその利用、並びに熱性けいれんのてんかんへの移行リスク判定データの取得方法およびその利用 (2008)
  • Inventor(s): 大守伊織、大内田守
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学
  • Industrial Property Number: 2008-274887
  • Filing Date: 2008-10-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 急性脳炎または急性脳症の罹患リスク判定データの取得方法およびその利用 (2007)
  • Inventor(s): 大守伊織、大内田守、森泰生、清中茂樹、三木崇史
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学
  • Industrial Property Number: 2007-288978
  • Filing Date: 2007-11-06
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳炎または脳症の罹患リスク判定データの取得方法およびその利用 (2007)
  • Inventor(s): 大守伊織、大内田守
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学
  • Industrial Property Number: 2007-288978
  • Filing Date: 2007-11-06
• [Patent(Industrial Property Rights)] Dravet症候群の早期診断を可能にするためのデータを取得する方法及びその利用 (2007)
  • Inventor(s): 大守伊織, 大内田守, 大塚頌子
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学
  • Industrial Property Number: 2007-007449
  • Filing Date: 2007-01-16
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳炎または脳症の罹患リスク判定データの取得方法およびその利用 (2007)
  • Inventor(s): 大守伊織, 大内田守
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学
  • Industrial Property Number: 2007-288985
  • Filing Date: 2007-11-06