アルツハイマー病の第12染色体短腕座位リスク遺伝子の解析

• Project/Area Number: 18591283
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 紙野 晃人 阪大, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (40307955)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 発症感受性遺伝子 / ケースコントロール研究 / 第8因子 / 第12染色体短腕 / SURB7遺伝子

Research Abstract

高齢発症型アルツハイマー病は加齢、環境、遺伝の相互作用により発症し、多遺伝子疾患に位置付けられる。そこで、高齢発症型アルツハイマー病の感受性遺伝子の存在が報告されている第12染色体短腕座位に関して、ゲノムスキャンをおこなった。スキャンはSNPを定量PCRによるゲノタイピングでおこない、合計約380のSNPをタイピングした。対象は孤発性または家族性アルツハイマー病の患者、および一般集団由来の非認知症対照とするケースコントロール研究とした。探索的な一次スキャンは患者188名および対照375名を対象とし、確認的な二次スキャンは患者を追加して合計374名とし、一次スキャンの対照データと比較した。その結果、一次スキャンでは、合計83マーカーがアレル頻度あるいはゲノタイプ頻度でp<0.05の有意なリスク効果を示した。陽性のマーカーを対象として、二次スキャンをおこなった結果、合計39マーカーに有意なリスク効果が確認された。これらのSNPに隣接する遺伝子としては、MGC4266、VWF、SCNN1A、CLSTN3、APOBEC1、DNM1L、FLJ10298、GRIN2B、DAT1、PIK3C2G、FLJ22028、SURB7、SOX5、ITRP2、TM7FS3、STK38L、MRPS35、CCDC91などの遺伝子であった。VWF遺伝子発現はリスクキャリヤーに低血中濃度が認められ、凝固能低下との関係が示された。SURB7遺伝子の発現は患者能で低下していることが確認された。DNM1L遺伝子はミトコンドリアでの小胞輸送と神経機能障害との関係を示唆した。さらに、これらのマーカー座位を対象として、患者対照各々約800例の大規模ケースコントロール研究をおこない、特にSURB7、TM7FS3、STK38L、VWF、DNM1L遺伝子などに有意なリスク効果が確認され、ゲノムスキャンを完了した。

Research Products

• [Journal Article] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between β amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • Author(s): Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 16 Pages: 15-23
• [Journal Article] Albumin gene encoding free fatty acid and β-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • Author(s): Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, miki T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • Author(s): Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Psyichiatry and Clinical Neuroscience 60
• [Journal Article] Variations in the BDNF gene in autopsy-confirmed Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies in Japan. (2006)
  • Author(s): Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • Journal Title: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 Pages: 216-222
• [Journal Article] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • Author(s): Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • Journal Title: Life Sciences 78 Pages: 2444-2448
• [Journal Article] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • Journal Title: Biochemistry 45 Pages: 4907-4914
• [Journal Article] Aβinduces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the encoplasmic reticulum-associated degradation pathway. (2006)
  • Author(s): Kanayama D, Kudo T, Kimura R, Tabuchi N, Fukumori A, Morihara T, Tagami S, Tanii H, Okochi M, Kamino K, Tanaka T, Imaizumi K, Tabira T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics 6 Pages: 100-106
• [Journal Article] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of beta APP in cultured cells. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Ito N, Tagami S, Okochi M, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics 6 Pages: 107-113
• [Journal Article] アルツハイマー病のゲノム解析 (2006)
  • Author(s): 紙野晃人, 武田雅俊
  • Journal Title: 脳と精神の医学(日本生物学的精神医学会) 17 Pages: 127-132
  • NAID: 10029853150
• [Journal Article] 高齢者の遺伝カウンセリングとサイコエデュケーション (2006)
  • Author(s): 紙野晃人, 武田雅俊
  • Journal Title: 老年精神医学雑誌 17 Pages: 283-287