白金抗ガン剤とマクロ環型キャリアからなる分子送達システムの開発

• Project/Area Number: 18655074
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemistry related to living body
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 林田 修 Kyushu University, 先導物質化学研究所, 准教授 (20231532)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2007: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2006: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: ホストゲスト / デリバリー / 白金抗ガン剤 / 分子認識 / シクロファン / ホスト・ゲスト

Research Abstract

シスプラチンなどの白金抗ガン剤はアスベストなどによるガンの治療に広く用いられている。しかしながら、白金抗ガン剤は腎毒性に代表される副作用があるため、必要な部位に、必要な時に、必要な量だけ送達できる高精度ターゲティング治療に対する関心が急速に高まっている。そこで、「超分子化学によるタンパク質へのゲストデリバリー&部位特異的化学修飾法」を応用したゲスト(白金抗ガン剤)ゲストデリバリーが可能なホストキャリアの開発を行った。主な研究成果は以下のとおりである。
1.シクロファンオリゴマーの合成
ゲストデリバリーが可能なホストキャリアとして、シクロファン骨格を17個連結したシクロファンオリゴマーを合成した。既に合成に成功した2環性マクロ環型キャリアおよび5環性マクロ環型キャリアをリード化合物として、合成法と精製法の改良を行い、種々のシクロファンオリゴマーをグラムスケールで大量合成した。あわせて側鎖としてターゲティングに関わる認識部位としてガラクトースやグルコース末端を有する糖鎖を導入した。
2.ゲスト(白金抗ガン剤)との結合能の評価
合成したシクロファンオリゴマーを用いて、ゲスト(白金抗ガン剤のモデル)との結合能を表面プラズモン共鳴法により評価した。特に、結合と解離過程の速度定数、ならびに結合定数(K)を算出し比較検討した。多環性マクロ環型キャリアのゲスト結合部位の数とKの相関を明らかにした。多環性マクロ環型キャリアのゲスト結合部位の数が増加するにつれてゲストとの結合能が飛躍的に(桁違いに)向上するクラスター効果の発現を認めた。さらに、ゲスト結合部位が2倍、5倍になっただけでなぜKが桁違いに増大するのかというクラスター効果の本質解明に関して、シクロファン骨格の集積による微視的環境が重要であるという結果を得た。

Research Products

• [Journal Article] Surface Plasmon Resonance Study on Binding Interactions of Multivalent Cyclop hane Hosts with Immobilized Guests (2009)
  • Author(s): O. Hayashida, D. Sato
  • Journal Title: Polym. Adv. Technol. 20(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rotaxane-Type Resorcinarene Tetramers as Histone-Sensing Fluorescent Receptors (2008)
  • Author(s): O. Hayashida, M. Uchiyama
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. 6 Pages: 3166-3170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preparation and Multivalently Enhanced Guest-binding Affinity of Water-soluble Cyclophane Heptadecamers (2008)
  • Author(s): O. Hayashida, D. Sato
  • Journal Title: J. Org. Chem. 73 Pages: 3205-3211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Surface Recognition and Fluorescence Sensing of Histone by Dansyl-Appended Cyclophane-based Resorcinarene Trimer (2007)
  • Author(s): O. Hayashida, N. Ogawa, M. Uchiyama
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc 129 Pages: 13698-13705
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multivalent Macrocyclic Hosts : Histone-surface Recognition, Guest Binding, and Delivery by Cyclophane-based Resorcinarene Oligomers (2007)
  • Author(s): O.Hayashida, M.Uchiyama
  • Journal Title: J. Org. Chem 72・2 Pages: 610-616
• [Journal Article] Synthesis of Water-soluble Azacyclophane Hosts as a Guest-delivering Carrier (2006)
  • Author(s): O.Hayashida
  • Journal Title: J. Synth. Org. Chem., Jpn 64・10 Pages: 1041-1048
  • NAID: 10018311599
• [Journal Article] Synthesis of Water-soluble Tris(cyclophane) Hosts and Surface Plasmon Resonance Study on Guest-binding Interaction with Immobilized Guests (2006)
  • Author(s): O.Hayashida, A.Kitaura
  • Journal Title: Chem. Lett 35・7 Pages: 808-809
  • NAID: 10017604907
• [Journal Article] Cyclophane-based Tetra(resorcinarene) as a Host for Both Histone and Hydrophobic Molecular Guests (2006)
  • Author(s): O.Hayashida, M.Uchiyama
  • Journal Title: Tetrahedron Lett 47・24 Pages: 4091-4094
• [Journal Article] 超分子を武器にしてエピジェネティクスに挑む (2006)
  • Author(s): 林田 修
  • Journal Title: Molecular Informatics 8 Pages: 12-15
• [Presentation] 白金抗ガン剤のターゲティングを目指したホストゲスト化学の展開 (2008)
  • Author(s): 林田 修
  • Organizer: 九州錯体化学懇談会創設40周年記念シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 2008-11-01
• [Presentation] Synthesis of Water-soluble Cyclophanes as A Guest-Delivering Carrier (2008)
  • Author(s): O. Hayashida
  • Organizer: The 3rd International Conference on Joint Project of Chemical Synthesis Core Research Institutions
  • Place of Presentation: Fukuoka
• [Book] Syntheses and Functionalization of Nano-sized Water-soluble Azacyclophanes, “Bottom-up Nanofabrication : Supramolecules, Self-Assemblies, and Organized Films, " (2009)
  • Author(s): O. Hayashida
  • Total Pages: 14
  • Publisher: American Scientific Publishers
• [Book] "Bottom-up Nanofabrication: Supramolecules, Self-assemblies, and Organized Films, "、ed by K. Ariga (2008)
  • Author(s): Syntheses and Functionalization of Nano-sized Water-soluble Azacyclonhanes
  • Publisher: American Scientific Publishers(In press)