神経特異的アダプター分子の欠失によるてんかん発作の分子基盤の解明

• Project/Area Number: 18659013
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 Hokkaido University, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: 神経 / てんかん / 受容体 / アダプター分子 / 海馬

Research Abstract

神経特異的な発現を示すアダプター分子、X11およびX11Lは動物界に広く保存されており、中央部のPIドメインおよびC末端側の2つのPDZドメインを介して、様々なタンパク質に結合し、結合タンパク質の機能や代謝を制御している。我々は、X11およびX11Lの遺伝子を二重に破壊したdouble-Ko(X11-/-X11L-/-)マウスを作成し、X11sの機能解析を進めている。X11Lは主に、興奮性の神経細胞に局在し、X11はそれ以外の抑制性神経細胞に発現していた。このため、一方の欠失は他方の補償的発現をもたらさない。X11-/-X11L-/-マウスは、突発的な側頭葉てんかん発作を示す。発作後のマウス脳を取り出し、免疫染色を行い、神経活動が高まっているc-fos陽性領域を同定した。この領域の切片を作成しcurrent-clamp法など電気生理学的解析を行い、野生型マウスに比較して興奮性能が高いことを示した。てんかんは、過興奮性で説明が可能であるため、この領域の神経細胞の興奮性に関わるチャネルなどの膜タンパク質の同定を進めている。電気生理学的解析から想定されるチャネルや受容体の制御異常にX11およびX11Lが関与している可能性を生化学的に解析中である。てんかんの多くは、発症機構が未知であるため、本研究による発作の分子機構の解明は、新たな治療薬のターゲットの開発に貢献できる。

Research Products

• [Journal Article] Endoplasmic reticulum chaperones inhibit the production of amyloid-β peptides. (2007)
  • Author(s): Hoshino, T., Nakaya, T., Araki, W., Suzuki, K., Suzuki, T. and Mizushima, T.
  • Journal Title: Biochemical Journal 402 Pages: 581-589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The novel cargo receptor Alcadein induces vesicle association of kines in-1 motor components and activates axonal transport (2007)
  • Author(s): Araki, Y., Kawano, T., Taru, H., Saito, Y., Wada, S., Miyamoto, K., Kobayashi, H., Ishikawa, O. H., Ohsugi, Y., Yamamoto, T., Matsuno, K., Kinjyo, M. and Suzuki. T.
  • Journal Title: The EMBO Journal 26 Pages: 1475-1486
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of prostaglandine E2 in production of amyloid-b peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • Author(s): Hoshino, T., Nakaya, T., Homan, T., Tanaka, K., Sugimoto, Y., Araki, W., Narita, M., Narumiya, S., Suzuki, T. and Mizushima. T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 32676-32688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence against roles for phorbol binding protein Munc13-1, ADAM adaptor Eve-1, or vesicle trafficking phosphoprotein Munc 18 or NSF as phospho-state-sensitive modulators of phorbol/PKC-activated Alzheimer APP ectodomain shedding. (2007)
  • Author(s): Ikin, A., Causevic, M., Pedrini, S., Benson, L., Buxbaum, J. D., Suzuki, T., Lovestone, S., Higashiyama, S., Mustelin, T., Burgoyne, R. D. and Gandy S.
  • Journal Title: Mo1. Neurodegen. 2 Pages: 2-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] X11L/X11b/MINT2 and X11L2/X11g/MINT3 scaffold proteins shuttle between the nucleus and cytoplasm. (2007)
  • Author(s): umioka, A., Saito, Y., Sakuma, M., Araki, T., Yamamoto, T. and Suzuki, T.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. 314 Pages: 1155-1162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • Author(s): Nakaya, T., Suzuki, T.
  • Journal Title: Genes to Cells 11 Pages: 633-645
• [Journal Article] Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • Author(s): Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
  • Journal Title: Public Library of Science ONE 1
• [Journal Article] Enhanced amyloidogenic metabolism of APP in XIIL-deficient mouse brain. (2006)
  • Author(s): Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki.T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 37853-878560
• [Journal Article] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review) (2006)
  • Author(s): Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
  • Journal Title: Journal of Biochemistry 139 Pages: 949-955
• [Presentation] (884. 17/K15)Mechanism of a tripartite complex formation composed of APP, X11L, and Alcadein (2007)
  • Author(s): M. AKIYAMA, M. SAKUMA, Y. ARAKI, S. FUJISHIGE, T. NAKAYA, T. SUZUKI
  • Organizer: Neuroscience 2007(Society for Neuroscience)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center
  • Year and Date: 2007-11-07