アミロイドβペプチドの分解および蓄積過程におけるアミノペプチダーゼAの役割の解明

• Project/Area Number: 18659025
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 岩田 修永 The Institute of Physical and Chemical Research, 神経蛋白制御研究チーム, 副チームリーダー (70246213)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2008: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2006: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / アミノペプチダーゼA / ネプリライシン / ピログルタミン酸 / 老人斑 / 遺伝子改変マウス / 病態モデル

Research Abstract

アミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積はアルツハイマー病脳で観察される様々な病理変化の最上流に位置し、進行的な神経細胞の機能障害と脱落の引き金になる。脳内Aβの分解にはネプリライシン(NEP)が主要な働きをするが、これまでの研究によってネプリライシンの活性が低下された時に機能する第二のプロテアーゼとしてアミノペプチダーゼ(APA)が関与する可能性が考えられた。APAはペプチドのアミノ末端のアスパラギン酸やグルタミン酸残基の切断を行うプロテアーゼであり、in vitroでAPAがAβ分解活性を有することを確認している。1)APAは脳内NEPと協調的に働いて効率よくAβを分解するか、逆に2)AD脳の主要蓄積型Aβ、Aβ3pyroE-42の産生へ関与し、AD病理を加速するように機能することが推定された。今年度までに得られた結果は下記の通りである。(1)APA単独の欠損マウス(若週齢)では脳内Aβの総量の変化は認められなかったが、NEPおよびAPA二重欠損マウス(若週齢)では、NEP単独の欠損マウスに比較し可溶性画分のAβ量が低下することを見出した。但し、不溶性画分のAβ量は変化していなかった。(2)NEPおよびAPA二重欠損マウス脳に存在するAβのN末端解析を行うため、このマウスにAPP tgマウスをさらに交配させた。若週齢(9週)マウスから脳を摘出し、ELISAおよびウエスタンブロットによりAβのN末端の構造解析(N末端インタクト型および3pyroE型)を行ったが、APAの単独欠損型、NEP単独欠損型および両者に対する野生型に比較して顕著な変化は見られず、Aβの総量についても顕著な差異は検出されなかった。加齢に伴うAβの蓄積速度やN末端の構造変化について検討するため、現在、24ヶ月齢のこれらのマウスから脳を摘出し、生化学解析用の凍結脳、組織化学解析用のパラフィン切片を調製している。

Research Products

• [Journal Article] 脳内プロテアーゼの活性制御によるアルツハイマー病の治療戦略 (2008)
  • Author(s): 岩田修永, ら
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 131 Pages: 320-325
  • NAID: 10024382526
• [Journal Article] アミロイドβ分解を標的とするアルツハイマー病の予防・治療戦略 (2008)
  • Author(s): 斉藤貴志, ら
  • Journal Title: 実験医学 26 Pages: 2566-2571
• [Journal Article] Longitudinal,quantitative assessment of amyloid,neuroinflammation and anti-amyloid treatment in a living mouse model of Alzheimer's disease enabled by positron emission tomography. (2007)
  • Author(s): Maeda, et. al.
  • Journal Title: J.Neurosci. 27 Pages: 10957-10968
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アミロイド代謝異常と認知機能障害 (2007)
  • Author(s): 毛利, ら
  • Journal Title: 分子精神医学 7 Pages: 169-172
• [Journal Article] ネプリライシンによるAβ分解とアルツハイマー病治療戦略 (2007)
  • Author(s): 末元, ら
  • Journal Title: 実験医学 25 Pages: 1934-1939
• [Journal Article] Neprilysin-sensitive synapse-associated Aβ oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function. (2006)
  • Author(s): Huang SM., et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281(26) Pages: 17941-17951
• [Journal Article] Metabolism of amyloid β peptide and pathogenesis of Alzheimer's disease- Towards presymptomatic diagnosis, prevention and therapy- (2006)
  • Author(s): Saido TC, Iwata N
  • Journal Title: Neurosci. Res. 54(4) Pages: 235-253
  • NAID: 10020616838
• [Journal Article] Alzheimer病の診断Update : 2. Alzheimer病におけるアミロイド分子病態 (2006)
  • Author(s): 岩田修永ら.
  • Journal Title: Mebio 23(6) Pages: 22-23
• [Journal Article] アミロイド分解機構とアルツハイマー病 (2006)
  • Author(s): 黄樹明ら
  • Journal Title: 最新医学 61(12) Pages: 50-56
• [Presentation] アルツハイマー病の分子病態と治療戦略 (2008)
  • Author(s): 岩田 修永
  • Organizer: 第1回 生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2008-03-08
• [Presentation] N末端ピログルタミル型Aβ蓄積のアルツハイマー病アミロイド病理における意義 (2008)
  • Author(s): 岩田修永, ら
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] アルツハイマー病の病態解明に向けたモデルマウスの解析 (2008)
  • Author(s): 岩田修永
  • Organizer: 薬理学サマーセミナー2008「創薬、育薬、病態解明研究のための実践行動薬理学」
  • Place of Presentation: 那須
• [Presentation] アミロイドβタンパクの脳内分解システム (2008)
  • Author(s): 岩田修永, ら
  • Organizer: 第27回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] Accumulation of Aβ starting with pyroglutamate at position 3 in the brain its impact on amyloid pathology of Alzheimer's disease (2008)
  • Author(s): Iwata, et al.
  • Organizer: The 11h International Conference on Alzheimer's Disease
  • Place of Presentation: Chicago, USA
• [Presentation] アルツハイマー脳蓄積型A β 3pyroglutamate-xのマウスモデルを用いた形成・蓄積の再現とその意義 (2007)
  • Author(s): 岩田 修永
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-03-19
• [Book] Research Progress in Alzheimer's Disease and Dementia (2007)
  • Author(s): Iwata , et. al.
  • Total Pages: 463
  • Publisher: Nova Science Publishers
• [Book] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム- (2007)
  • Author(s): 岩田, ら
  • Total Pages: 580
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 認知症治療薬開発の最前線 (2006)
  • Author(s): 岩田修永, 西道隆臣
  • Total Pages: 364
  • Publisher: シーエムシー出版