創薬シーズとしての性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系の創製と応用
| Project/Area Number |
18659066
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
General pharmacology
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
古川 哲史 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒川 洵子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (40396982)
影近 弘之 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
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| Keywords | 性ホルモン / 核外作用 / FRET / カベオラ / FREP |
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| Research Abstract |
心血管系における性ホルモン核外作用の検討を行い、エストロゲン・テストステロン・プロゲステロン受容体では古典的な核内受容体ではなく、その交換スプライシングによる短縮型が核外作用を特異的に担う受容体であることが判明した。古典的な核内受容体は、アミノ末端から
AF-1(activation factor-1)、DBD(DNA-binding domain)、LBD(ligand-binding domain)、AF-2(activation factor-2)のドメイン構造を有するが、今回同定された核外作用特異的受容体はAF-1が欠損したアイソフォームであった。そこでまず同受容体のクローニングを行い組織発現の検討を行ったところ、心筋細胞、血管内皮細胞では古典的受容体に比べて短縮型受容体が豊富に発現することが判明した。そこで古典的受容体および短縮型受容体と蛍光タンパク質GFPの融合タンパク質を作成し、性ホルモンによる細胞内動態を検討したところ、古典的受容体は予想通りリガンド刺激により核内への移行が起こったが、短縮型受容体は線維芽細胞では古典的受容体同様核内移行が見られたが、心筋細胞・血管内皮細胞においてはリガンド刺激によっても全く核内移行は見られなかった。また短縮型受容体を発現させると、核外作用特異的な生化学的変化が見られることも確認された。以上より、同システムは心血管系における性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系として応用できるものと考えられる。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Anti-KCNH2 antibody-induced long QT syndrome? Novel acquired form of LQT syndrome?2007
Author(s)
Nakamura K, Katayama Y, Kusano K, Haraoka K, Tani Y, Nagase S, Moritsa H, Miura D, Fujimoto Y, Furukawa T, Ueda K, Aizawa Y, Kimura A, Karachi Y, Ohe T.
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Journal Title
J. Amer. Coll. Cardiol. 50
Pages: 1808-1809
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ginsenoside Re, a main phytosterol of Panax ginseng, activates cardiac potassium channels via a non-genomic pathway of sex hormones.2006
Author(s)
Furukawa T, Bai CX, Kaihara A, Ozaki E, Kawano T, Nakaya Y, Awais M, Sato M, Ummezawa Y, Kurokawa J
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Journal Title
Molecular Pharmacology 70
Pages: 1916-1924
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