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創薬シーズとしての性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系の創製と応用

Research Project

Project/Area Number 18659066
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field General pharmacology
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

古川 哲史  Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 黒川 洵子  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (40396982)
影近 弘之  東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Keywords性ホルモン / 核外作用 / FRET / カベオラ / FREP
Research Abstract

心血管系における性ホルモン核外作用の検討を行い、エストロゲン・テストステロン・プロゲステロン受容体では古典的な核内受容体ではなく、その交換スプライシングによる短縮型が核外作用を特異的に担う受容体であることが判明した。古典的な核内受容体は、アミノ末端から
AF-1(activation factor-1)、DBD(DNA-binding domain)、LBD(ligand-binding domain)、AF-2(activation factor-2)のドメイン構造を有するが、今回同定された核外作用特異的受容体はAF-1が欠損したアイソフォームであった。そこでまず同受容体のクローニングを行い組織発現の検討を行ったところ、心筋細胞、血管内皮細胞では古典的受容体に比べて短縮型受容体が豊富に発現することが判明した。そこで古典的受容体および短縮型受容体と蛍光タンパク質GFPの融合タンパク質を作成し、性ホルモンによる細胞内動態を検討したところ、古典的受容体は予想通りリガンド刺激により核内への移行が起こったが、短縮型受容体は線維芽細胞では古典的受容体同様核内移行が見られたが、心筋細胞・血管内皮細胞においてはリガンド刺激によっても全く核内移行は見られなかった。また短縮型受容体を発現させると、核外作用特異的な生化学的変化が見られることも確認された。以上より、同システムは心血管系における性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系として応用できるものと考えられる。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2007 2006

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones: Implication for gender-difference in cardiac arrhythmias.2007

    • Author(s)
      Furukawa T, Kurokawa J
    • Journal Title

      Pharmacol. Therapeut. 115

      Pages: 106-115

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High glucose concentrations impair the activation of K+ channels and proteases in undifferentiated THP-1 monocytes.2007

    • Author(s)
      Asaoka H, Kurokawa J, Furukawa T & Shimokado K.
    • Journal Title

      J. Med. Dent. Sci. 54

      Pages: 97-102

    • NAID

      110006318930

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] T75M-KCNJ2 mutation causing Andersen-Tawil syndrome enhances inward rectiffication by changing Mg2+ sensitivity.2007

    • Author(s)
      Tani Y, Miura D, Kurokawa J, Furukawa T.
    • Journal Title

      J. Mol. Cell. Cardiol. 43

      Pages: 187-196

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-KCNH2 antibody-induced long QT syndrome? Novel acquired form of LQT syndrome?2007

    • Author(s)
      Nakamura K, Katayama Y, Kusano K, Haraoka K, Tani Y, Nagase S, Moritsa H, Miura D, Fujimoto Y, Furukawa T, Ueda K, Aizawa Y, Kimura A, Karachi Y, Ohe T.
    • Journal Title

      J. Amer. Coll. Cardiol. 50

      Pages: 1808-1809

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Progesterone regulates cardiac repolarization through a nongenomic pathway: A in vitro patch-clamp and computational modeling study.2007

    • Author(s)
      Nakamura H, Kurokawa J, Bai CX, Asada K, Xu J, Oren RV, Zhu ZI, Clancy CE, Isobe M, Furukawa T.
    • Journal Title

      Circulation 116

      Pages: 2913-2922

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones : Implication of gender-difference in cardiac arrhythmias.2007

    • Author(s)
      Furukawa T, Kurokawa J
    • Journal Title

      Pharmacology Therapeutics (in press)

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  • [Journal Article] Ginsenoside Re, a main phytosterol of Panax ginseng, activates cardiac potassium channels via a non-genomic pathway of sex hormones.2006

    • Author(s)
      Furukawa T, Bai CX, Kaihara A, Ozaki E, Kawano T, Nakaya Y, Awais M, Sato M, Ummezawa Y, Kurokawa J
    • Journal Title

      Molecular Pharmacology 70

      Pages: 1916-1924

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  • [Journal Article] Potassium channel remodeling in cardiac hypertrophy.2006

    • Author(s)
      Furukawa T, Kurokawa J
    • Journal Title

      Journal of Molecular Cellular Cardilogy 41

      Pages: 753-761

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    • Author(s)
      Asami Kaihara, Yoshio Umezawa, Tetsushi Furukawa
    • Organizer
      Joint Molecular Imaging Conference 2007
    • Place of Presentation
      U.S.A.
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  • [Presentation] Receptor-independent Effects of Estrogen on the HERG Channel Predispose Women to-Drug-indused Arrthythmias.2007

    • Author(s)
      Junko Kurokawa, Tetsushi Furukawa
    • Organizer
      American Heart Association Scientific Sessions 2007
    • Place of Presentation
      U.S.A.
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    • Author(s)
      古川哲史、黒川洵子
    • Total Pages
      276
    • Publisher
      医学書院
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  • [Book] 先天性心疾患を理解するための臨床心臓発生学(II-5章 イオンチャネルの構造と不整脈の分子医学)2007

    • Author(s)
      古川哲史、黒川洵子
    • Publisher
      メジカルビュー社
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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