RECKによるNotchシグナルの上方制御

• Project/Area Number: 18659085
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高橋 智聡 Kyoto University, 医学研究科, 研究員 (50283619)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2006: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: RECK / Notch / Notchリガンド / 神経幹細胞 / ADAM / MT1-MMP / MMP / 大脳皮質 / Delta / シェディング / ノックアウトマウス / ADAM10 / Jagged / Nestin / neural precursor cells / stem cells

Research Abstract

本研究において、RECKがADAM10の内在性の阻害因子であること、RECK欠損マウス中枢神経系において、Notch受容体のリガンドであるDeltaのシェディングがADAM10依存的に亢進するために、Notchシグナルが減弱し、神経前駆体細胞の早熟分化が誘導されることを明らかにした(Nature Neurosci.10:838-45,2007)。一方、Nestin陽性細胞系列における.RECKの過剰(遷延)発現は、小脳症を引き起こした。面白いことに、このマウスでも、Notchシグナルの増強ではなく、減弱が観察された。つまり、ADAM10の活性は高すぎても低すぎてもNotchシグナルを撹乱する。実際、ADAM10欠損マウスでは、Notchシグナルが減弱するが、マウスにおいてADAM10はNotch受容体をシェディングしない。よって、後者においては、Notchリガンドと受容体を両方発現する細胞が増えるため、神経幹細胞間の方向性が生じなくなること、そして、Notchリガンドは同細胞で発現する(in-cis)受容体の活性化を抑制する作用があることが機序になると考えられた。これらの知見から、ADAM10活性が厳密に制御されることが中神経系発生において重要であることがわかった。一方、我々は、血管内皮細胞、間葉系幹細胞におけるRECKの役割を追求、RECKがNotchシグナル以外の増殖シグナルにも影響を与えることを発見した。血管内皮細胞において、RECKは、MMP依存的にインテグリン受容体の活性化を制御する。さらに、特定の血管増殖因子は、血管内皮細胞においてRECK発現を強く誘導する。RNA干渉法を用い増殖刺激下でRECKを誘導出来なくした細胞は、細胞老化を引き起こす。目下、この機序を探索中である。

Research Products

• [Journal Article] Rb regulates DNA damage response and cellular senescence through E2F-dependent suppression of N-Ras Isoprenylation. (2009)
  • Author(s): A. Shamma, Y. Takegami, T. Miki, S. Kitajima, M. Noda, T. Obara, T. Okamoto, C. Takahashi
  • Journal Title: Cancer Cell 15
  • NAID: 120001546496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin. (2009)
  • Author(s): A. Omura, T Matsuzaki, K. Miio, T. Ogura, M. Yamamoto, A, Fujita, K. Okawa, H. Kitayama, C. Takahashi, C. Sato, M. Noda
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 284 Pages: 3461-3469
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localization of the membrane-anchored MMP-regulator RECK at the neuromuscular junctions. (2008)
  • Author(s): S. Kawashima, T. Noda, E. Chandana, Y. Imamura, R. Takahashi, E. Adachi, C. Takahashi, M. Noda
  • Journal Title: J. Neurochera. 104 Pages: 376-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localization of the membrane-anchored MMP-regulator RECK at the neuromuscular junctions (2008)
  • Author(s): S. Kawashima, T. Noda, E. Chandana, Y. Imamura, R. Takahashi, E. Adachi, C. Takahashi and M. Noda
  • Journal Title: J. Neurochem. 104 Pages: 376-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RECK regulates cell surface activity of MT1-MMP and CD13 by dual mechanisms (2007)
  • Author(s): T. Miki, Y. Takegami, K. Okawa, T. Muraguchi, M. Noda and C. Takahashi
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 12341-12352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Wild-type NRas and KRas perform distinct functions during transformation (2007)
  • Author(s): P. P. Fotiadou, C. Takahashi, H. N. Rajabi, M. E. Ewen
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. 27 Pages: 6742-6755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BECK modulates Notch signaling during cortical neurogenesis by regulating ADAM10 activity (2007)
  • Author(s): T. Muraguchi, Y. Takegami, E. P. S. Chandana, S. Kitajima, A. Omura, T. Miki, R. Takahashi, N. Matsumoto, A. Ludwig, M. Noda and C. Takahashi
  • Journal Title: Nature Neuroscience 10 Pages: 838-845
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recklessness as a hallmark of aggressive cancer (review) (2007)
  • Author(s): M. Noda and C. Takahashi
  • Journal Title: Cancer Sci. 98 Pages: 1659-1665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrix metalloproteinase and CD13/aminopeptidase N and modulates their endocytic pathways. (2007)
  • Author(s): T.Miki, Y.Takegami, K.Okawa, T.Muraguchi, M.Noda, C.Takahashi
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 28.Feb(オンライン版)
• [Journal Article] Nras loss induces metastatic conversion of Rbl-deficient neuroendocrine thyroid tumor. (2006)
  • Author(s): C.Takahashi, B.Contreras, T.Iwanaga, Y.Takegami, A.Bakker, R.T.Bronson, M.Node, M.Loda, J.L.Hunt, M.E.Ewen
  • Journal Title: Nature Genetics 38 Pages: 118-123
• [Journal Article] MMP-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in the rodent. (2006)
  • Author(s): K.Nakaji, H.Ihara, C.Takahashi, S.Itohara, M.Node, R.Takahashi, H.Tomimoto.
  • Journal Title: Stroke 37 Pages: 2816-2823
• [Journal Article] Genetic Interaction between Rb and N-ras : Differentiation Control and Metastasis. (2006)
  • Author(s): M.E.Ewen, C.Takahashi.
  • Journal Title: Cancer Res. 66 Pages: 9345-9348
• [Presentation] RECKによる膜結合型メタロプロテアーゼ群の制御 (2008)
  • Author(s): 高橋智聡, 三木貴雄, 村口輝行, 竹上雄治郎, 北嶋俊輔
  • Organizer: 日本分子生物学会・生化学学会合同年会BMB2008シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸・ポートピアアイランド
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] RECK regulates Notch signaling during cortical development by directly interacting with ADAM10 (2008)
  • Author(s): T. Muraguchi, Y. Takegami, T. Miki, S. Kitajima, C. Takahashi
  • Organizer: 細胞生物学会ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜・みなとみらい
  • Year and Date: 2008-06-29
• [Presentation] GPIアンカー型糖蛋白質RECKによる膜結合型メタロプロテアーゼ制御の様式と生物学的作用 (2007)
  • Author(s): 三木貴雄、北嶋俊輔、竹上雄治郎、村口輝行、高橋智聡*
  • Organizer: 日本分子生物学会・生化学会総会ワークショップ
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-15
• [Presentation] RECK regulates Notch signaling during cortical development by directly interacting with ADAM10 (2007)
  • Author(s): T. Muraguchi, Y. Takegami and C. Takahashi*
  • Organizer: The Notch Meeting
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 2007-09-24
• [Presentation] ADAM10阻害因子RECK によるNotchシグナル伝達系制御 (2007)
  • Author(s): 高橋智聡
  • Organizer: 病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪、千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2007-08-03
• [Presentation] The Biological Role of RECK and Its Mechanism (2007)
  • Author(s): C. Takahashi
  • Organizer: National Sun Yat-Sen University International Cancer Biology Symposium
  • Place of Presentation: Kaohsiung, Taiwan
  • Year and Date: 2007-06-04
• [Presentation] Analysis of tumor progression and metastasis using genetically modified mice (2007)
  • Author(s): 高橋智聡
  • Organizer: 21世紀COEプログラム「病態解明を目指す基礎医学研究拠点」平成19年度COE国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都、京都大学
  • Year and Date: 2007-06-01
• [Presentation] RbとN-rasの遺伝学的関係とがん化 (2007)
  • Author(s): 高橋智聡
  • Organizer: 文部科学省がん特定研究班5領域合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京、経団連会館
  • Year and Date: 2007-02-23
• [Remarks]
  • URL: http://bisei15.mb.med.kyoto-u.ac.jp/medcoe/member/tokunin/takahashi.html
• [Remarks]
  • URL: http://bisei15.mb.med.kyoto-u.ac.jp/medcoe/member/tokunin/takahashi.html