パーキンソン病およびアルツハイマー病で共通に凝集するセプチン蛋白質の解析

• Project/Area Number: 18659111
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 専 Kyoto University, 医学研究科, 講師 (30273460)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 細胞骨格 / 神経変性疾患 / シヌクレイン / タウ蛋白質 / トランスジェニックマウス / 生化学

Research Abstract

パーキンソン病におけるalpha-シヌクレインのリン酸化とレビー小体形成、アルツハイマー病におけるタウのリン酸化と神経原線維変化形成はいずれも家族性神経変性原因遺伝子産物を主成分とし、病態とよく相関することから、神経変性疾患の共通分子機構への手がかりを与えると考えられる。レビー小体形成に抑制的に作用するセプチンと、これら凝集体構成要素との相互作用に着目して、モデルマウスの作製・病態解析・バイオマーカー探索を行った。
(1)alpha-シヌクレイン過剰発現マウスの病態が129位のセリン残基のリン酸化とよく相関することと、この両者がSept4の存在によって抑制される事実を見出した。今後はこの重要な分子間相互作用の詳細を明らかにし、治療への応用の可能性を探索する。
(2)PD進行例ではドパミンニューロン内にリン酸化alpha-シヌクレインが増加する一方、Sept4が欠乏する。ヒト脳脊髄液中に微量検出されるSept4、リン酸化alpha-シヌクレイン、その他関連蛋白質の濃度の変動ないしこれらの組み合わせがPDによるドパミン神経障害の病勢や治療効果をモニターするバイオマーカーとなる可能性がある。そこで、これらの関連蛋白質のELISA系を開発できるよう、抗体の作製を行った。ELISA系の構築のため、神戸薬科大学との共同研究を開始した。
(3)Sept4はPDのレビー小体の他、アルツハイマー病等で出現する神経原線維変化の副成分でもある。そこで、上記と同様にヒトtauP301Sを発現するtauopathyモデルマウス(吉山ら、 Neuron 2007)とSept4欠損マウスの交配を行った。。

Research Products

• [Journal Article] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha- (2007)
  • Author(s): Ihara, Kinoshita, et. al.
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Connecting the dots between septins and the DNA damage checkpoint. (2007)
  • Author(s): Kinoshita, Takeda
  • Journal Title: Cell 130 Pages: 777-779
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Septin cytoskeleton in spine morphogenesis and dendrite development in neurons. (2007)
  • Author(s): Tada, Kinoshita, Sheng, et. al.
  • Journal Title: Current Biology 17 Pages: 1752-1758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isoform-specific phosphorylation of Sept5/CDCrel-1 by cyclin-dependent kinase 5 inhibits the interaction (2007)
  • Author(s): Taniguchi M, Taoka M, Itakura M, Asada A, Saito T, Kinoshita M
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 15-Jan
• [Journal Article] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of ・-synuclein (2007)
  • Author(s): Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tomimoto H, Kitano A, Tanigaki A
  • Journal Title: Neuron 53(3) Pages: 519-533
• [Journal Article] 蛍光偏光顕微鏡が解いたセプチン線維配向の謎 (2007)
  • Author(s): 木下 専
  • Journal Title: 蛋白質核酸酵素 52(1) Pages: 71-72
• [Journal Article] 再構成系と遺伝子破壊マウスによるセプチン系の解析 (2006)
  • Author(s): 木下 専
  • Journal Title: 細胞工学 25(7) Pages: 785-789
• [Journal Article] 細胞分裂と細胞形態形成におけるGTP結合蛋白質セプチンの役割 (2006)
  • Author(s): 木下 専
  • Journal Title: 生化学 78(8) Pages: 755-759
• [Presentation] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha- (2007)
  • Author(s): Kinoshita M
  • Organizer: EMBO Workshop/The 2nd International Septin Workshop.
  • Place of Presentation: Ascona, Switzerland
  • Year and Date: 2007-05-07
• [Book] The Septins (eds. S. E. H. Russell, J. Pringle, and P. Hall) (2008)
  • Author(s): Kinoshita M(他11名)
  • Publisher: John Wiley & Sons
• [Book] Insight into septin functions from mouse models. (In a monograph, "The Septins") (eds.S.E.H.Russell, J.Pringle, P.Hall) (2007)
  • Author(s): Kinoshita M
  • Publisher: John Wiley ＆ Sons