新しいIL-6/12関連サイトカインIL-27による造血幹細胞の増殖・分化の制御

• Project/Area Number: 18659286
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 善本 隆之 Tokyo Medical University, 医学部, 教授 (80202406)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2006: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: IL-27 / 造血幹細胞 / 増殖と分化 / トランスジェニックマウス / 増殖 / 分化

Research Abstract

IL-27は、最近同定されたIL-6サイトカインファミリーに属するサイトカインの1つで、STAT1とSTAT3の両方を効率良く活性化し、炎症を誘導する作用と炎症を抑制する両作用を有している。IL-27は、そのレセプターであるgp130とWSX-1を介して、T細胞、B細胞やマクロファージなどの多くの細胞に作用するが、IL-27の造血幹細胞への効果は未だ報告されていない。今回、我々は、IL-27が、Stemcellfactor (SCF)と共に直接造血幹細胞に作用し、in vitroおよびin vivoにおいて造血幹細胞の初期分化誘導の制御に関与していることを明らかにした。まず、マウス造血幹細胞であるCD34^<-/low>c-Kit^-Sca-1^+Lineage marker^-(CD34^-KSL)細胞が、IL-27のレセプターであるgp130とWSX-1を共に発現していることを見出した。この造血幹細胞をIL-27とSCFでin vitroで培養すると、短期間で再構築する細胞を含むミエロイド系の造血前駆細胞が増幅し、そのいくつかは長期間の再構築活性も保持していた。次に、in vivoでの効果を調べるために、IL-27を高発現するトランスジェニックマウスを作製した。このマウスは、骨髄においてミエロイド系細胞の生成が充進し、B細胞生成が低下し、脾臓において骨髄外造血の亢進が見られた。さらに、IL-27はヒト膀帯血由来のCD34^+造血幹細胞に対しても同様に作用した。以上より、IL-27は、造血幹細胞の制御に関与する数少ないサイトカインの一つであることが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Interleukin-27 directly induces differentiation in hematopoietic stem cells. (2008)
  • Author(s): J. Seita
  • Journal Title: Blood 111 Pages: 1903-1912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAT3 is indispensable to IL-27-mediated cell proliferation but not to IL-27-induced Thl differentiation and suppression of proinflammatory cytokine production. (2008)
  • Author(s): T. Owaki
  • Journal Title: J. Immunol. 180 Pages: 2903-2911
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IFN-Y is a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation. (2008)
  • Author(s): H. Kosaka
  • Journal Title: Nat. Med. 14 Pages: 437-441
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-27 suppresses Th2 cell development and Th2 cytokines production from polarized Th2 cells; a novel therapeutic way for Th2-mediated anergic inflammation (2007)
  • Author(s): T. Yoshimoto, et. al.
  • Journal Title: J.Immunol 179 Pages: 4415-4423
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-23 enhances host defense against vaccinia virus infection via a mechanism partly involving IL-17 (2007)
  • Author(s): S.Kohyama, et. al.
  • Journal Title: J.Immunol 179 Pages: 3917-3925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adult mouse hematopoietic stem cells: purification and single-cell assays (2007)
  • Author(s): H.Ema, et. al.
  • Journal Title: Nat.Protoc. 179 Pages: 4415-4423
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-27 induces Th1 differentiation via p38 MAPK/T-bet- and ICAM-1/LFA-1/ERK-dependent pathways. (2006)
  • Author(s): T.Owaki et al.
  • Journal Title: J. Immunol. 177 Pages: 7579-7587
• [Journal Article] IL-27 suppresses CD28-medicated IL-2 production through SOCS3. (2006)
  • Author(s): T.Owaki et al.
  • Journal Title: J. Immunol. 176 Pages: 2773-2780
• [Journal Article] Interleukin-23 and interleukin-27 exert quite distinct antitumor and vaccine effects on poorly immunogenic melanoma. (2006)
  • Author(s): S.Oniki et al.
  • Journal Title: Cancer Res. 66 Pages: 6395-6404
• [Journal Article] Antiangiogenic and antitumor activities of interleukin-27 (IL-27). (2006)
  • Author(s): M.Shimizu et al.
  • Journal Title: J. Immunol. 176 Pages: 7317-7324
• [Journal Article] Alternatively activated macrophages express the IL-27 receptor alpha chain WSX-1. (2006)
  • Author(s): D.Ruckerl et al.
  • Journal Title: Immunobiology 211 Pages: 427-436
• [Journal Article] Cytokine signals modulated via lipid rafts mimic niche signals and induce hibernation in hematopoietic stem cells. (2006)
  • Author(s): S.Yamazaki et al.
  • Journal Title: EMBO J. 25 Pages: 3515-3523
• [Presentation] Interleukin-27 directly induces the differentiation in hematopoietic stem cells (2007)
  • Author(s): T. Yoshimoto, et. al.
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-21