| Project/Area Number |
18659299
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Pediatrics
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (10343154)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
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| Project Period (FY) |
2006
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2006)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
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| Keywords | 免疫 / 感染症 / 原発性免疫不全症 / サイトカイン / シグナル伝達 / チロシンキナーゼ / Tyk2 |
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| Research Abstract |
高IgE症候群は、難治性の湿疹と血清IgEの高値に細菌・ウイルスに対する易感染性を合併する疾患である。その原因遺伝子が、アレルギーの発症に関与する可能性も考えられるため、原因遺伝子を同定する多くの試みがなされてきたが、これまで1つもその原因遺伝子は同定されていなかった。
1.高IgE症候群におけるTyk2欠損の発見
最近我々は、常染色体劣性の遺伝形式をとる高IgE症候群に、細胞内寄生細菌に対する易感染性を合併する症例を発見した。この症例では、PMAとIonomycinの刺激では、ほぼ正常レベルのIFNγの産生が見られるのに対して、IL-12とIL-18の刺激ではIFNγの産生が全く見られず、さらにIL-12によるSTAT4のチロシンリン酸化が障害されていた。IL-12のシグナル伝達経路上に存在するTyk2の塩基配列の検討を行ない、コーディング領域に4ベースの欠失があることを見出した。この遺伝子異常により、Tyk2はコドン91がストップコドンとなり、Tyk2タンパクは発現していなかった。本患者の両親は、血族結婚で、父親、母親の両方のcDNAとgDNAの両方に4ベースの遺伝子欠失が、ヘテロで認められたが、両親のIgE値、免疫能は正常であった。
2.ヒトのTyk2は、Th1分化の促進とTh2分化の抑制に必要である
Tyk2を欠損する患者の末梢血T細胞のTh1細胞、Th2細胞への分化能を検討した。Th1細胞へ分化が著しく阻害され、逆にTh2細胞への分化が亢進していることが明らかとなった。
3.Tyk2の遺伝子導入により、IL-12のシグナル伝達が回復する
本症例においてTyk2の異常が疾患の原因であることを証明するために、正常Tyk2のcDNAをレトロウイルスベクターで、Tyk2欠損症のT細胞に導入した。Tyk2を導入した患者T細胞はIL-12とIL-18の刺激により、正常にIFNγを産生するようになった。そのため、本症例の免疫異常の原因は、Tyk2分子の欠損であると考えられた。
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