低分子量G蛋白質を制御する新たな活性調節因子群の同定と細胞接着・運動における役割

• Project/Area Number: 18687013
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Cell biology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 加藤 裕教 Kyoto University, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥29,120,000 (Direct Cost: ¥22,400,000、Indirect Cost: ¥6,720,000); Fiscal Year 2007: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2006: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000)
• Keywords: シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 癌

Research Abstract

組織や器官の形成において、細胞がある特定の時期に特定の場所へと移動し接着することが重要である。一方、がん細胞の浸潤・転移や神経ネットワーク形成の異常による神経疾患など、細胞の接着・運動は疾患とも深く関連があり、このような疾患の治療において、細胞の接着・運動をコントロールする仕組みを解明し、その仕組みに関わる分子をターゲットとした治療法を確立することが重要であると考えられる。今年度の研究では、運動系神経回路形成における新たな分子メカニズムを見出したので報告する。我々の手足の動きは運動皮質から脊髄へと投射される神経回路によって制御されている。そこではエフリンB3とその受容体EphA4が作用することで神経軸索の反発作用が働き、軸索が脊髄の正中線を超えることを防いでいる。そのため我々は手足を別々に動かすことが出来るようになっている。この仕組みにおけるエフリンB3/EphA4の細胞内情報伝達において、EphA4受容体は低分子量G蛋白質Rac特異的GAPであるα-chimerinと結合し、その活性依存的にRacを不活性化することで脊髄正中線における反発作用を引き起こしていることを見出した。実際Racは神経軸索の伸長に必須であり、その活性を抑制することが軸索の反発作用には重要であることが明らかとなった。この成果は細胞の位置決定に重要なエフリンの作用メカニズムの解明に貢献したのみならず、脊髄損傷の再生医療研究においても重要な知見となると考えられます。

Research Products

• [Journal Article] Rac-GAP α-Chimerin regulates motor-circuit formation as a keymediator of EphrinB3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • Author(s): Iwasato, T., H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y. M., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • Journal Title: Cell 130 Pages: 742-753
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • Author(s): Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H,
  • Journal Title: Experimental Cell Research 313 Pages: 2821-2832
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis. (2007)
  • Author(s): Nakase, I., Tadokoro, A., Kawabata, N., Takeuchi, T., Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M., Nomizu, M. Sugiura, Y., Futaki, S
  • Journal Title: Biochemistry 46 Pages: 492-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] R-Ras controls axon specification upstream of glycogen synthase kinase-3beta through integrin-linked kinase. (2007)
  • Author(s): Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 303-318
• [Journal Article] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • Author(s): Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • Journal Title: Experimental Cell Research 312 Pages: 4205-4216
• [Journal Article] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating beta1 integrin activity. (2006)
  • Author(s): Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Cell Biology 173 Pages: 601-613
• [Journal Article] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3beta through R-Ras GAP activity, inducing growth cone collapse. (2006)
  • Author(s): Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • Journal Title: EMBO Reports 7 Pages: 704-709
• [Journal Article] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • Author(s): Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 29042-29053
• [Journal Article] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • Author(s): Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry 281 Pages: 10355-10364
• [Presentation] 運動系神経回路形成におけるephrinB3-EphA4シグナル伝達機構 (2007)
  • Author(s): 岩里琢治、加藤裕教、西丸広史、石川幸雄、井上治久、斉藤芳和、安藤れい子、岩間瑞穂、高橋良輔、根岸学、糸原重美
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] RhoGはPI3-キナーゼを介してアノイキスを制御する (2007)
  • Author(s): 山木菜央、根岸 学、加藤裕教
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] RhoGはマウス大脳皮質において神経前駆細胞の増殖を制御する (2007)
  • Author(s): 藤本聡志、根岸 学、加藤裕教
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] The Cdc42 activator Zizimin1/Dock9 regulates dendriticdevelopment in hippocampal neurons (2007)
  • Author(s): 倉本和也、加藤裕教、根岸 学
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-13