胎盤における遺伝子発現変動を考慮したin vivo発生毒性評価とその方法諭の確立

• Project/Area Number: 18689006
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Environmental pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中西 剛 Osaka University, 大学院・薬学研究科, 助教 (50303988)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥27,950,000 (Direct Cost: ¥21,500,000、Indirect Cost: ¥6,450,000); Fiscal Year 2007: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2006: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
• Keywords: 中毒学 / 胎盤 / アロマターゼ / 発生毒性 / 遺伝子改変マウス / レンチウイルス / 生殖発生毒性

Research Abstract

本研究では、医薬品等の化学物質の毒性や副作用の標的臓器として胎盤に注目し、いかなる胎盤機能(遺伝子発現)が変化した場合に、胎児に対してどのような影響が及ぶのかをin vivoで簡便に検討を行うことが可能な評価系の構築を最終目標としている。今年度は、レンチウイルスベクターを胚盤胞期に感染させることで胎盤特異的目的遺伝子を発現させる手法を用いて、胎児期におけるエストロゲン曝露の影響を検討できるモデルを作成し、その表現型について検討を行った。本手法を用いてヒトアロマターゼーEGFP融合蛋白(AromEGFP)を胎盤で発現させたところ、胎盤形成初期からAromEGFPの高いmRNA発現が確認された。またmRNAの発現を反映して、胎盤での高いアロマターゼ活性が分娩直前まで確認された。さらに胎盤と胎児のエストロゲン濃度は、野生型マウスの100倍以上であった。しかしながら母体血中のエストロゲン濃度は、野生型胚を持つ妊娠マウス5倍程度に留まり、またプロゲステロンやアンドロゲン濃度に変動は認められなかったことから、母体へのネガティブフィードバック等の影響はないと考えられた。以上のことから本系は、胎児への直接的なエストロゲン曝露の影響を検討できるモデルとなると考えられた。このマウスを用いて胎盤、胎児へエストロゲン曝露の影響について検討を行ったところ、胎盤形成には影響が認められず、また胎児においても重量がわずかに低くなる以外は特に影響は認められなかった。これらの結果から、胎児期における高濃度のエストロゲン曝露は、胎児に対してそれほど致命的ではないことが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Ascorbic acid transported by sodium-dependent vitamin C transporter 2 stimulates steroidogenesis in human choriocarcinoma cells. (2008)
  • Author(s): Wu X, et. al.
  • Journal Title: Endocrinology 149 Pages: 73-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of forskolin on the expression of claudin-5 in human trophoblast BeWo cells. (2008)
  • Author(s): Harada M, et. al.
  • Journal Title: Pharmazie 62 Pages: 291-294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endocrine disruption induced by organotin compounds; organotins function as a powerful agonist for nuclear receptors rather than an aromatase inhibitor. (2008)
  • Author(s): Nakanishi T
  • Journal Title: J. Toxicol. Sci. 印刷中
  • NAID: 110006862202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 重金属汚染による生物撹乱作用の分子基盤 (2007)
  • Author(s): 中西 剛, 西川惇一
  • Journal Title: 細胞工学 26 Pages: 1374-1379
• [Journal Article] 岩手が切り開くMolecular Toxicology-化学物質の毒性と転写制御因子〜 (2007)
  • Author(s): 中西 剛
  • Journal Title: 薬学雑誌 127 Pages: 1947-1948
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 歯類を用いた発生毒性評価の問題点とその将来展望 (2007)
  • Author(s): 中西 剛
  • Journal Title: 薬学雑誌 127・3 Pages: 491-500
• [Presentation] Organotin compounds enhance 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type Iactivity in human choriocarcinoma JAr cells (2007)
  • Author(s): Hiromori Y, et. al.
  • Organizer: International Congress of Toxicology XI
  • Place of Presentation: Montreal, CANADA
  • Year and Date: 2007-07-17
• [Presentation] 妊娠マウスにおけるTriphenyltin(TPT)の体内動態 (2007)
  • Author(s): 伊藤健司, 他
  • Organizer: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-06-27
• [Presentation] Ascorbic acid transported by sodium-dependent vitamin C transporter 2 stimulates steroidogcncsis in human choriocarcinoma cells. (2007)
  • Author(s): Iguchi T, et. al.
  • Organizer: The Endocrine Society's 89th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Toronto, CANADA
  • Year and Date: 2007-06-04
• [Book] Antifouling Biocides (2008)
  • Author(s): Editor: Arai T, et. al.
  • Publisher: Springer(印刷中)