免疫細胞の体内動態制御法の確立とその癌免疫療法への応用に関する研究

• Project/Area Number: 18689007
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 岡田 直貴 Osaka University, 薬学研究科, 講師 (90312123)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥27,560,000 (Direct Cost: ¥21,200,000、Indirect Cost: ¥6,360,000); Fiscal Year 2007: ¥13,260,000 (Direct Cost: ¥10,200,000、Indirect Cost: ¥3,060,000); Fiscal Year 2006: ¥14,300,000 (Direct Cost: ¥11,000,000、Indirect Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: 遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / 生体分子 / 免疫学

Research Abstract

本研究は、腫瘍免疫において重要な機能を担っている樹状細胞(DC)や細胞傷害性T細胞(CTL)の生体内動態を制御しうる基盤テクノロジーを構築し、この"Cell Delivery System"ともいうべき概念を導入した新規癌免疫療法の開発を目的に遂行された。本年度は、一本鎖抗体(scFv)発現系を応用してCTLの体内動態(腫瘍集積性)を改善する方法論の確立とその癌免疫療法における有用性を解析し、以下の成果を得た。
1.腫瘍新生血管に特異的かつ豊富に発現しているflk-1を標的分子として選択し、抗fik-1scFvと細胞膜貫通ドメインの融合蛋白質を発現するレトロウイルスベクターを作製した。本ベクターで遺伝子導入したCTLでは、細胞表面に機能的な抗fik-1 scFvを発現していることが確認され、担癌マウスに静脈内投与した際にはコントロールCTLと比較して腫瘍集積性が約3倍向上するとともに、抗腫瘍効果の大幅な増強が認められた。
2.上記(i)の成果を踏まえて、抗fik-1 scFvにCD3分子とCD28分子の細胞内シグナル伝達ドメインを結合したキメラ抗原レセプターを発現するCTLを創製した。この改変CTLは、flk-1発現細胞を特異的に傷害する活性を有しており、担癌マウスに静脈内投与すると、腫瘍集積性が向上するのみならず腫瘍血管傷害による劇的な腫瘍退縮をも達成できることが明らかとなった。
これらの成果により、抗flk-1 scFvを細胞表面に発現させるアプローチが、細胞医薬への腫瘍ターゲティング能の付与に極めて有用であり、さらにscFvに細胞内シグナル伝達ドメインを融合させたキメラレセプターの応用が、標的分子に応答した細胞医薬の機能制御をも可能にすることを実証できた。今後は、本研究での基盤技術を活かした新規癌免疫療法の確立に向けて、詳細な作用機構の解明や安全性の評価を図っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Cotransduction of CCL27 gene can improve the efficacy and safety of IL-12 gene therapy for cancer (2007)
  • Author(s): Jian-Qing Gao, et. al.
  • Journal Title: Gene Therapy 14 Pages: 491-502
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OC-chemokine ligand 17 gene therapy induces tumor regression through augmentation of tumor-infiltrating immune cells in a murine model of pre-existing CT26 colon carcinoma (2007)
  • Author(s): Naoko Kanagawa, et. al.
  • Journal Title: International Journal of Cancer 121 Pages: 2013-2022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫細胞の体内動態制御に基づいた癌免疫療法の最適化 (2007)
  • Author(s): 岡田直貴
  • Journal Title: 薬学雑誌 127 Pages: 327-339
  • NAID: 110006163788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor suppressive efficacy through augmentation of tumor-infiltrating immune cells by intratumoral injection of chemokine-expressing adenoviral vector (2006)
  • Author(s): Naoki Okada, Akinori Sasaki, Masakazu Niwa, Yuka Okada, Yutaka Hatanaka, Yoichi Tani, Hiroyuki Mizuguchi, Shinsaku Nakagawa, Takuya Fujita, Akira Yamamoto
  • Journal Title: Cancer Gene Therapy 13(4) Pages: 393-405
• [Journal Article] Immune cell recruitment and cell-based system for cancer therapy
  • Author(s): Jian-Qing Gao, et. al.
  • Journal Title: Pharmaceutical Research In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors involved in the maturation of murine dendritic cells transduced with adenoviral vector variants
  • Author(s): Naoko Kanagawa, et. al.
  • Journal Title: Virology In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cotransduction of CCL27 gene can improve the efficacy and safety of IL-12 gene therapy for cancer
  • Author(s): Jian-Qing Gao, Naoko Kanagawa, YoshiaKi Motomura, Tatsuya Yanagawa, Toshiki Sugita, Yutaka Hatanaka, Yoichi Tani, Hiroyuki Mizuguchi, Yasuo Tsutsumi, Tadanori Mayumi, Naoki Okada, Shinsaku Nakasawa
  • Journal Title: Gene Therapy (in press)
• [Presentation] 腫瘍血管傷害性T細胞の創製とその養子免疫療法への応用 (2008)
  • Author(s): 金川尚子, 他6名
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 腫瘍血管を標的とする細胞傷害性T細胞の創製と養子免疫療法への応用 (2007)
  • Author(s): 柳川達也, 他6名
  • Organizer: ファーマ・バイオフォーラム2007
  • Place of Presentation: 大阪大学(吹田市)
  • Year and Date: 2007-12-01
• [Presentation] Generation and functional analysis of CTLs expressing anti-flk1 scFv for tumor vessel-targeting adoptive immunotherapy (2007)
  • Author(s): Tatsuya Yanagawa, et. al.
  • Organizer: 第66回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] Investigation of efficacy, versatility, and safety of dendritic cell-based cancer immunotherapy targeting telomerase (2007)
  • Author(s): Naoko Kanagawa, et. al.
  • Organizer: 第66回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2007-10-03
• [Presentation] LIGHT発現樹状細胞の定着腫瘍に対する抗腫瘍効果とその作用機序 (2007)
  • Author(s): 高橋正也, 他8名
  • Organizer: 第23回日本DDS学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本(熊本市)
  • Year and Date: 2007-06-14
• [Presentation] 癌免疫療法の有効性向上を目指した免疫細胞の体内動態制御技術の開発 (2007)
  • Author(s): 金川尚子, 他7名
  • Organizer: 日本薬剤学会第22年会
  • Place of Presentation: ソニックシティー(さいたま市)
  • Year and Date: 2007-05-23
• [Presentation] ケモカインシステムを応用したCTLの体内動態制御とその癌養子免疫療法における有用性 (2007)
  • Author(s): 柳川達也, 他6名
  • Organizer: 日本薬剤学会第22年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティー(さいたま市)
  • Year and Date: 2007-05-21