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うつ病関連分子p75の一塩基多型に起因した機能変化の細胞、分子生物学的解析。

Research Project

Project/Area Number 18700374
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Neurochemistry/Neuropharmacology
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

沼川 忠広  National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所疾病研究第三部, 室長 (40425690)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords脳・神経 / 脳神経疫患 / 細胞・組織 / 脳神経疾患
Research Abstract

うっ病の発症には,血中グルココルチコイド濃度を持続的に上昇させるHPA系(視床下部-下垂体-副腎皮質)機能亢進が関与している可能性がある。また,BDNF(脳由来神経栄養因子)の発現変動が,病態や抗うっ薬の治療的な役割と関連しているとされる。本研究では,HPA系機能亢進のモデルとしてラット海馬および大脳皮質培養ニューロンにdexamathasone(DEX,合成グルココルチコイド)を長期投与した後,BDNFに対する細胞レベルでの生物学的応答を解析した。さらに,うつ病や自殺行動と有意に関連することが示唆されているBDNFの低親和性受容体p75のSer205Leu多型が,神経細胞にどのような影響を及ぼすか検討した。1,幼若海馬ニューロンでは,BDNFがシナプス関連蛋白質の発現増加とシナプス機能の増強効果を発揮する。しかし,DEX暴露後,このBDNF効果が十分に発揮されなかった。このシナプス関連蛋白質増加にはMAPKシグナル経路が重要であり,DEXはMAPKシグナル伝達経路活性化を抑制することを明らかにした(MOL.Endocrinology 2008)。2,成熟した大脳皮質ニューロンにおいて,DEX長期投与後ではBDNFの高親和性TrkB受容体の発現変化はないが,細胞死に関与する低親和性p75受容体が上昇した。そこで,p75のSer型およびLeu型p75(205番目のアミノ酸がそれぞれSerおよびLeu)を培養ニューロンに過剰発現させ,過剰のBDNFが誘導する神経細胞死を定量した。Ser型およびLeu型ともに過剰発現において,顕著な細胞死誘導が観察されたが,Ser型の方がより毒性が強いことを見出した。現在,この表現系の違いを規定するメカニズム解析を,グルココルチコイド受容体やTrkB受容体との細胞内シグナルにおける相互作用に注目して,詳細に解析している。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Glucocorticoid Prevents Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Maturation of Synaptic Function in Developing Hippocampal Neurons through Reduction in the Activity of Mitogen-Activated Protein Kinase2008

    • Author(s)
      Kumamaru E
    • Journal Title

      Mol. Endocrinol 22

      Pages: 546-558

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic variations of the human neuropsin gene and psychiatric disorders:polymolphism screening and possible association with bipolar disorder and cognitive functions2008

    • Author(s)
      Izurni A
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology In press

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MCI-186 prevents brain tissue from neuronal damage in cerebral infarction through the actvation of intracellular signaling2007

    • Author(s)
      Niyaz M
    • Journal Title

      J Neurosci. Res 148

      Pages: 627-637

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 17{beta}-Estradiol Protects Cortical Neurons Against Oxidative Stress-Induced Cell Death through Reduction in the Activity of Mitoger-Activated Protein Kinase and in the Accumulation of Intracellular Calcium.2007

    • Author(s)
      Numakawa Y, Matsummoto T, Yokomaku D, Taguchi T, Niki E, Hatanaka H, Kunugi H, Numakawa T
    • Journal Title

      Endocrinology 148

      Pages: 627-637

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Impact of the DISC1 Ser704Cys polymorphism on risk for major depression, brain morphology, and ERK signaling.2006

    • Author(s)
      Hashimoto R, Numakawa T, Ohnishi T, Kumamaru E, Yagasaki Y, Ishimoto T, Mori T, Nemoto K, Adachi N, Izumi A, Chiba S, Noguchi H, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Taguchi T, Kamiya A, Kosuga A, Tatsumi M, Kamijima K, Weinberger DR, Sawa A, Kunugi H
    • Journal Title

      Hum Mol Genet. 15

      Pages: 3024-3033

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Vitamin E protected cultured cortical neurons from oxidative stress-induced cell death through the activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3 -kinase.2006

    • Author(s)
      Numakawa Y, Numakawa T, Matsumoto T, Yagasaki Y, Kumamaru E, Kunugi H, Taguchi T, Niki E
    • Journal Title

      J Neurochem. 97

      Pages: 1191-1202

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Chronic Antidepressants Potentiate via Sigma-1 Receptors the Brain-derived Neurotrophic Factor-induced Signaling for Glutamate Release.2006

    • Author(s)
      Yagasaki Y, Numakawa T, Kumamaru E, Hayashi T, Su TP, Kunugi H
    • Journal Title

      J Biol Chem. 281

      Pages: 12941-12949

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  • [Presentation] Human neuropsin遺伝子多型と認知機能との関連2007

    • Author(s)
      泉 愛子(他6名)
    • Organizer
      第15回日本精神・行動遺伝医学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-11-17
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      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibitoly effect of glucocorticoid oll BDNF-lnediated maturation of synaptic fimc Lion in developing luppocampal neurons2007

    • Author(s)
      熊丸 絵美, 沼川 忠広(他2名)
    • Organizer
      第26回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2007-06-15
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  • [Presentation] グルココルチコイド暴露によるBDNF誘導グルタミン酸放出抑制のメカニズム2007

    • Author(s)
      沼川 忠広(他5名)
    • Organizer
      Neuro2007:第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
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  • [Presentation] 気分障害におけるグルココルチコイドと脳由来神経栄養因子2007

    • Author(s)
      功 刀浩、沼川 忠広
    • Organizer
      Neuro2007:第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回肩本神経回路学会大会合同学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)'
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  • [Presentation] フェンサイクリジンによる培養大脳皮質ニューロンからの急速なグルタミン酸放出の増加とBDNF発現上昇2007

    • Author(s)
      安達 直樹, 沼川 忠広(他3名)
    • Organizer
      Neuro2007:第30回目本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
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  • [Presentation] Gyclophosphamideによる培養大脳皮質ニューロンの細胞死抑制効果2007

    • Author(s)
      北澤 裕美, 沼川 忠広(他6名)
    • Organizer
      Neuro2007:第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Glucocorticoid reduced the BDNF-mediated synaptic ma加ration in developing hippocampal neurons2007

    • Author(s)
      熊丸 絵美, 沼川 忠広(他4名)
    • Organizer
      Neuro2007:第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
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      2007 Annual Research Report
  • [Book] うつ病の病態におけるグルココルチコイドと脳由来神経栄養因子の役割2007

    • Author(s)
      熊丸 絵美
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      精神薬物研究年報第39集
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] 先進脳・神経科学2006

    • Author(s)
      沼川忠広
    • Publisher
      培風館
    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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